Molekulare physio-pathologische Mechanismen von Mediatorpathien im Zusammenhang mit der Transkriptionsgekoppelten Reparatur

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Humangenetik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545378328

Die Genexpression ist assoziiert mit spezifischen DNA Reparaturmechanismen, welche die Effizienz der RNA Synthese und die Genomstabilität gewährleistet. Der Mediator ist ein Proteinkomplex, der für die Transkription der meisten proteinkodierenden Gene essentiell ist. Kürzlich wurde der Mediator auch in der Reparatur, insbesondere der transkriptionsgekoppelten Reparatur (TCR), beschrieben, wobei aber die spezifische Reparaturfunktion bislang nicht verstanden worden ist. Dyregulation einiger Reparaturmechanismen, insbesondere der TCR führt beim Menschen zu seltenen Erbkrankheiten. Wir haben kürzlich bei solchen Erbkrankheiten auch kausale Mutationen in Untereinheiten des Mediators identifiziert und diese Syndrome als Mediatorpathien klassifiziert. Das MEDITRAC Projekt zielt darauf (i) die molekularen Mechanismen der Mediatorfunktion in der Transkription und TCR und deren Dysregulation bei pathologischen Mediatorvarianten zu untersuchen und (ii) die physiopathologischen Konsequenzen von Mediatormutationen in der Entwicklung und der Funktion des Nervensystem zu verstehen. Unser Ansatz nutzt krankheitsrelevante Mutationen in vitro, im Hefesystem und humanen neuralen Zellkulturen der französischen Partner als umfassendes experimentelles System, um die DNA Reparatur und Transkription zu untersuchen. Das C. elegans Modell, welches der deutsche Koordinator zur Untersuchung der TCR Funktion etabliert hat, bietet einen fundamentalen Mehrwert um die entwicklungsbiologischen Konsequenzen und insbesondere die neuronale Dysfunktion von Mediatorpathien im mehrzelligen Tiermodell zu erforschen. Unser Konsortium nutzt state-of-the-art Methoden, die funktionale Genomik, Genetik, Strukturbiologie und Physiopathologie mit klinischer Forschung verbindet. Somit wird ein Forschungsprogramm entwickelt, welches die Translation unserer fundamentalen Erkenntnisse zu den pathologischen Auswirkungen von genetischen Mutationen in die klinische Praxis umsetzen kann. Unsere experimentelle Pipeline bietet ein wichtiges System zur Untersuchung von Mediatorpathien und TCR-verwandten seltenen Erbkrankheiten. Zudem werden die MEDITRAC Methodologien zur verbesserten Diagnose und der präzisen funktionalen Charakterisierung dieser seltenen Erbkrankheiten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Nicolas Le May, Ph.D.; Dr. Natacha Rochel; Dr. Julie Soutourina