Untersuchung des Zusammenwirkens von genetischen und nicht-genetischen Faktoren bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms anhand des Ctrb1Δex6-Mausmodells

• Antragstellerin: Dr. Sarah Klauß
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545419946

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist nach wie vor eine der tödlichsten Krebserkrankungen. Die späte Diagnosenstellung und die begrenzten Therapieeffektivität führen dazu, dass Inzidenz und jährliche Mortalitätsrate sehr ähnlich sind. Das Hauptziel des beantragten Forschungsprojektes ist es, die Molekularpathologie des Pankreaskarzinoms und ihre Beeinflussung durch genetische und nicht-genetische Risikofaktoren besser zu verstehen, um dadurch wirksame Screening-Programme und Präventionsstrategien entwickeln zu können. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben eine Variante im CTRB2-Gen (CTRB2-exon6-Deletion) identifiziert, die in der Allgemeinbevölkerung verbreitet und mit einem erhöhten Risiko für PDAC assoziiert ist. Es wird vermutet, dass diese niedrig penetrante Variante eine genetische Suszeptibilität für PDAC darstellt. Inwieweit das Erkrankungsrisiko bei dieser Variante durch nicht genetische Risikofaktoren wie Diabetes, Adipositas und chronische Pankreatitis modifiziert wird und ob das Zusammenspiel mit weiteren genetischen Varianten eine Rolle spielt, ist noch nicht erforscht. Der Gastgeber, Francisco X. Real, hat ein genetisches Mausmodell (Ctrb1Δex6) entwickelt, dass die humane CTRB2-exon6-Deletion abbildet. Da PDAC in 90% der Fälle durch eine kras-Mutation initiiert wird, werden wir zunächst Ctrb1Δex6-Mäuse, die zusätzlich ein mutiertes kras-Allel tragen, charakterisieren und das Auftreten von Tumorläsionen im Zeitverlauf untersuchen. Anschließend werden wir den Einfluss der beiden nicht-genetischen Risikofaktoren Adipositas und chronische Pankreatitis auf die Entwicklung von PDAC an beiden Mausstämmen untersuchen. Hierfür werden die Mäuse in einem Versuch auf eine fettreiche Ernährung umgestellt und in einem anderen Versuch eine experimentelle chronische Pankreatitis durch das etablierte Caeruleinmodell induziert. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden Tumorentwicklung, Inflammation, Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER-Stress) und Diabetesentwicklung untersucht. Zusätzlich planen wir, mithilfe von Transkriptomdaten und klinischen Daten aus zwei großen Fall-Kontroll-Studien, der PanGenEU- und der UKBiobank-Studie, die Variante im klinischen Kontext näher zu untersuchen und die experimentellen Ergebnisse zu validieren. Dabei werden wir das Zusammenspiel der CTRB2-exon6-Deletion mit anderen Genen, die PDAC assoziierte GWAS-Hits aufweisen, in den verschiedenen Kohorten näher untersuchen. Ebenso möchten wir analysieren, welche Rolle Risikofaktoren (z.B. Diabetes, Alter, Rauchen und viele andere) in den Kohorten spielen und untersuchen, in welcher Form sie zusammen mit den genetischen Varianten das Risiko der Entstehung von PDAC beeinflussen. Das Ziel ist potenzielle Mechanismen aufdecken, die der Assoziation zwischen relevanten Risikofaktoren für PDAC und seinen Subtypen zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeberin: Nuria Malats, Ph.D.