ARMADA - Asthma im Kindesalter: Mikrobiom und DNA-Methylierungen (trained immunity) im Kontext der Asthmaremission

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Weckmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545525634

Die komplexe Beziehung zwischen frühen Atemwegsinfektionen im Kontext der Entwicklung von kindlichem Asthma ist seit langem anerkannt. Während die epidemiologische Assoziation eindeutig scheint, bleiben die zugrunde liegenden Mechanismen nur unvollständig verstanden. Die bisher veröffentlichten Arbeiten des deutschen Labors identifizieren eindeutig frühe, virale Infektionen als Treiber epigenetischer Veränderungen und Umstrukturierung der Lunge (i.e. Kollagen 4) und sind mit unzureichenden Interferon-Antworten verbunden, die zu anhaltenden Symptomen und fortschreitenden Asthma-Trajektorien führen können. Ebenso wurde durch das französische Labor gezeigt, dass die Besiedelung durch bestimmte Mikroorganismen, insbesondere Moraxella Spezies, mit rekurrierenden Bronchitiden verbunden ist. Im Gegensatz erscheinen bestimmte mikrobielle Umgebungen, wie etwa Kuhställe, schützend, was die Ambivalenz des mikrobiellen Einflusses unterstreicht. Daher kommt der Definition des Exposoms (Krankheitserreger und Umweltreize), sowie seinen zugrundeliegenden Wirkmechanismen im Verständnis der Pathogenese von Asthma hohe Bedeutung zu. Hier fokussieren wir uns auf ‚trained immunity‘, einer langanhaltenden Umprogrammierung der angeborenen Immunzellen (i.e. Atemwegsepithelzellen), verursacht durch Exposom-modifizierten, epigenetischen Veränderungen. Diese intrinsischen Veränderungen, wie sie unsere vorläufigen Daten belegen, wirken sich z.B. auf die Aktivierung immunologischer Signalwege (z.B. IFNs) in bronchialen Epithelzellen (Kindern vs. Erwachsenen) aus. Bemerkenswerterweise legt unsere Forschung nahe, dass diese Unterschiede virus-induziert sein können, wodurch mukosale Fokaladhäsion, Zytokine (insb. Interleukin 6) und die Produktion extrazellulärer Matrix (i.e. Kollagen 4) durch differentielle Methylierung stark beeinflusst werden. Wir liefern zudem einen ersten Hinweis für eine Persistenz der Exposom-induzierten, epigenetischen Verstärkung charakteristischer Asthmamerkmale bei Vorschulkindern. Es ist unser Ziel, jene kausalen Mechanismen zu entschlüsseln, die mikrobiotische Signaturen und aberrantes, epigenetisches Training (ET) mit der Asthmapathogenese verbinden. Wir werden diese kausalen Verbindungen zwischen aberranter ET, Krankheitsaktivität und mikrobiotischen Signaturen aufzeigen, indem wir vier einzigartige pädiatrische Bronchoskopiekohorten (n=340) kombinieren. Diese Kohorten erfassen klinisch hoch-relevante Populationen (infektionsbedingter Wheeze, Asthma, Kontrollen), die durch eine klinisch/epigenetisch tief phänotypisierte All-Age-Asthma Langzeitkohorte (n=220) ergänzt werden. Die Kombination dieser einzigartigen Ressource mit unseren fortschrittlichen Primärkulturmodellen wird direkte Beweise für die Exposom-verursachte Modulation und Persistenz der ET liefern. Auf diese Weise werden unsere Ergebnisse neue Wege eröffnen, um pädiatrische Risikopopulationen in Asthma zu charakterisieren und u.U. personalisierte Interventionen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Patrick Berger