Evaluierung der Ah-Rezeptor-Abhängigkeit (AhR, aryl hydrocarbon receptor) Dioxin-induzierter Effekte unter Berücksichtigung weiterer molekularer Stoffwechselparameter: Untersuchungen von 2,3,7,8-Tetrachlorphenothiazin (TCPT) als Dioxin-Analogon und AhR-Agonist
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Erstsynthese von 2,3,7,8-TetrachIorphenothiazin war Gegenstand meiner Promotion, und die Verbindung stand nun zur Untersuchung der pharma- und toxikologischen Effekte zur Verfügung. Aufgrund struktureller Analogie zu Dioxinen stellen Krebsvorsorge, Lebensverlängerung und Kontrazeption sowie Behandlung von Typ 2 Diabetes mögliche Untersuchungsgebiete zur Medikamentenentwicklung dar. Es wird angenommen, daß zwei Schlüsselmechanismen für diese Wirkmuster in Frage kommen: Bindung zum AhR mit anschließender Induktion von Enzymaktivität, sowie eine Abschwächung der IGF-1 Signalkette. Daher wurde die Wirkung von TCPT auf beide Mechanismen quantitativ untersucht. In BindungsStudien wies TCPT starke Affinität zum AhR auf, ähnlich der von TCDD. Es induzierte EROD-Aktivität mit hoher Wirkung, jedoch mit um zwei Größenordnungen geringerer Potenz. Erwartete Abbauprodukte von TCPT wiesen noch wesentlich geringere Potenz auf. Quantitative Untersuchungen der Dosis- Wirkungsbeziehungen von TCPT und TCDD auf Serumkonzentrationen von IGF-1 ergaben Ähnliches. TCPT besaß hohe Wirkung bei, verglichen mit TCDD, schwacher Potenz. Im Gegensatz zu TCDD hatte TCPT jedoch keinen Einfluß auf die Homeostase des Schilddrüsenhormons Thyroxin. Sämtliche Forschungsergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von TCPT als vielversprechenden Kandidaten in der Medikamentenentwicklung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- From dioxin to drug lead - The development of 2,3,7,8-tetrachlorophenothiazine. ChemMedChem 2 (2007), 890-897
Kristian W. Fried, Christopher M. Schneider, Karl-Werner Schramm, Apurba Datta, Naima Chahbane, Claudia Corsten, Douglas R. Powell, Dieter Lenoir, Antonius Kettrup, Paul Terranova, Gunda I. Georg, Karl K. Rozman
- Relationship between aryl hydrocarbon receptor-affinity and the induction of EROD activity by 2,3,7,8-tetrachlorinated phenothiazine and derivatives. Toxicology and Applied Pharmacology 224(2007)147-155
Kristian W. Fried, Rana Bazzi, Walkiria Levy Lopez, Claudia Corsten, Karl-Werner Schramm, David R. Bell, Karl K. Rozman
