Interaktion nozizeptor-spezifischer Membranproteine mit Anästhetika und Analgetika
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Klinisch gebräuchliche Anästhetika und Analgetika können durch Interaktion mit nozizeptiven Membranproteinen zu pronozizeptiven Effekten führen. So aktivieren Lokalanästhetika in klinisch relevanten Konzentrationen die TRP-Kanäle TRPV1 und TRPA1 in nozizeptiven Neuronen und vermitteln damit die Ausschüttung von CGRP, einem Schlüsselelement der neurogenen Entzündung. Dieser Effekt führt zur Modulation der peripheren Nozizeption und trägt zur mechanistisch bislang unklaren Neurotoxizität von Lokalanästhetika bei. Lidocain-Pflaster, die zur Behandlung der postherpetischen Neuralgie und anderer schmerzhafter Neuropathien eingesetzt werden, reduzieren reversibel mechanisch-, nicht aber thermisch-induzierte Schmerzen und führen zu einer signifikanten Abnahme der epidermalen Nervenfaserdichte. Die Abnahme der Nervenfaserdichte durch Lidocain bei transdermaler Applikation im Sinne einer Neurotoxizität ist damit – im Gegensatz zu der durch Capsaicin – vermutlich nicht vorwiegend TRPV1- bzw. TRPA1- vermittelt. TRPV1 und TRPA1 konnten als Schlüsselmoleküle der Propfol-induzierten Exzitation sensorischer Neurone identifiziert werden. Es ist inzwischen unstrittig, dass dieser Mechanismus dem Injektionsschmerz bei Applikation von Propofol zugrunde liegt. Auch für das Anästhetikum Etomidat konnten algogene Eigenschaften durch direkte und indirekte Aktivierung von TRPA1 und TRPV1, Ausschüttung von Neuropeptiden mit folgender neurogener Entzündung und Schmerz bei intradermaler Applikation gezeigt werden. Nicht vollständig geklärt ist nach wie vor die Frage der klinischen Relevanz der Nozizeptor-Aktivierung, insbesondere für die postoperative Phase. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass die Modifikation der nozizeptiven Membranproteine NaV1.8 und TRPA1 im Rahmen der Entstehung der diabetischen Neuropathie durch den potenten glykierenden Glykolyse-Metabolit Methylglyoxal (MG) eine bedeutende Rolle spielt. Zum einen modifiziert MG den Natriumkanal NaV1.8 und erhöht damit die elektrische Aktivität nozizeptiver Neurone. Durch die Bildung von Disulfid-Brücken auf der Basis der MG-induzierten Modifikation von Cystein-Resten aktiviert MG auch TRPA1 und stimuliert die Ausschüttung proinflammatorischer Neuropeptide. Die Blockade von TRPA1, die Reduktion der Bildung von MG oder die Neutralisation von MG sind damit therapeutische Optionen für die Prävention und Behandlung der diabetischen Neuropathie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Sensory neuron sodium channel NaV1.8 is essential for pain at low temperatures. Nature 447:855-859
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C, Wood JN, Reeh PW
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(2008) The vanilloid receptor TRPV1 is activated and sensitized by local anaesthetics in rodent sensory neurons. Journal Clin Invest 118:763-76
Leffler A, Fischer MJ, Rehner D, Kienel S, Kistner K, Sauer SK, Gavva NR, Reeh PW, Nau C
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(2010) Block of sensory neuronal Na+ channel by the secretolytic ambroxol is associated with an interaction with local anesthetic binding sites. Eur J Pharmacol 630:19-28
Leffler A, Reckzeh J, Nau C
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(2010) The general anesthetic propofol excites nociceptors by activating TRPV1 and TRPA1 rather than GABAA receptors. J Biol Chem 285:34781-92
Fischer MJ, Leffler A, Niedermirtl F, Kistner K, Eberhardt M, Reeh PW, Nau C
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(2010). Alternative splicing may contribute to time-dependent manifestation of inherited erythromelalgia. Brain 133:1823-35
Choi JS, Cheng X, Foster E, Leffler A, Tyrrell L, Te Morsche RH, Eastman EM, Jansen HJ, Huehne K, Nau C, Dib- Hajj SD, Drenth JP, Waxman SG
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(2011) Activation of TRPA1 by membrane permeable local anesthetics. Mol Pain 7:62
Leffler A, Lattrell A, Kronewald S, Niedermirtl F, Nau C
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(2011) Differential effects on sensory functions and measures of epidermal nerve fiber density after application of a lidocaine patch (5%) on healthy human skin. Eur J Pain 15:907-12
Wehrfritz A, Namer B, Ihmsen H, Mueller C, Filitz J, Koppert W, Leffler A
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(2011) TRPA1 and substance P mediate colitis in mice. Gastroenterology 141:1346-58
Engel MA, Leffler A, Niedermirtl F, Babes A, Zimmermann K, Filipović MR, Izydorczyk I, Eberhardt M, Kichko TI, Mueller-Tribbensee SM, Khalil M, Siklosi N, Nau C, Ivanović-Burmazović I, Neuhuber WL, Becker C, Neurath MF, Reeh PW
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(2012) Local anesthetic-like inhibition of voltage-gated Na+ channels by the partial μ-opioid receptor agonist buprenorphine. Anesthesiology 116:1335-46
Leffler A, Frank G, Kistner K, Niedermirtl F, Koppert W, Reeh PW, Nau C
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(2012) Methylglyoxal activates nociceptors through transient receptor potential channel A1 (TRPA1): a possible mechanism of metabolic neuropathies. J Biol Chem 287(34):28291-306
Eberhardt MJ, Filipovic MR, Leffler A, de la Roche J, Kistner K, Fischer MJ, Fleming T, Zimmermann K, Ivanovic- Burmazovic I, Nawroth PP, Bierhaus A, Reeh PW, Sauer SK
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(2012) Methylglyoxal modification of NaV1.8 facilitates nociceptive neuron firing and causes hyperalgesia in diabetic neuropathy. Nat Med 18:926-933
Bierhaus A, Fleming T, Stoyanov S, Leffler A, Babes A, Neacsu C, Sauer SK, Eberhardt M, Schnölzer M, Lasitschka F, Neuhuber WL, Kichko TI, Konrade I, Elvert R, Mier W, Pirags V, Lukic IK, Morcos M, Dehmer T, Rabbani N, Thornalley PJ, Edelstein D, Nau C, Forbes J, Humpert PM, Schwaninger M, Ziegler D, Stern DM, Cooper ME, Haberkorn U, Brownlee M, Reeh PW, Nawroth PP
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(2013) The molecular basis for species-specific activation of human TRPA1 protein by protons involves poorly conserved residues within transmembrane domains 5 and 6. J Biol Chem 288(28):20280-92
de la Roche J, Eberhardt MJ, Klinger AB, Stanslowsky N, Wegner F, Koppert W, Reeh PW, Lampert A, Fischer MJ, Leffler A
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(2018) Etomidate and propylene glycol activate nociceptive TRP ion channels. Mol Pain 14:1744806918811699
Niedermirtl F, Eberhardt M, Namer B, Leffler A, Nau C, Reeh PW, Kistner K
