Charakterisierung neuartiger Naturstoffbindesstellen in der DNA-Gyrase von multiresistenten Mycobacterium tuberculosis und Neisseria gonorrhoea

• Antragsteller: Professor Dr. Uli Kazmaier; Professor Dr. Rolf Müller; Professor Jan Rybniker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545546569

Im Projekt „NaPGyr“ beschäftigen sich deutsche und französische Forschende mit der Charakterisierung neuartiger Wirkstoff-Bindestellen an der bakteriellen DNA-Gyrase. Vorherige Arbeiten haben gezeigt, dass die beiden Naturstoffklassen Cystobactamide und Corramycine die DNA-Synthese von Bakterien effizient inhibieren und so zum raschen Zelltod führen. Der molekulare Angriffspunkt sind dabei bakterielle Topoisomerasen, wie die DNA-Gyrase. Cystobactamide, die ursprünglich aus Myxobakterien isoliert wurden, sind über totalsynthetische Routen zugänglich und in vorangegangen Projekten konnten bereits mehr als 300 Analoga dieser Naturstoffe synthetisiert werden. Neben Aktivitätsdaten, die die Breitband-Wirkung gegen Gram-negative und Gram-positive Bakterien bestätigen, gibt es bereits Daten zur in vitro Inhibierung von u.a. Gyrase und Topoisomerase IV aus E. coli, die jeweils im niedrig micromolaren bzw. nanomolaren Bereich inhibiert werden. Aufgrund fehlender Kreuzresistenz zu Fluorchinolonen und anderen Topoisomerase-Inhibitoren kann davon ausgegangen werden, dass Cystobactamide eine neuartige Bindestelle adressieren bzw. über einen neuartigen Wirkmechanismus die bakteriellen Topoisomerasen inhibieren. Ähnliches gilt für die ebenfalls aus Myxobakterien isolierten Corramycine, deren molekulares Target bislang nicht aufgeklärt werden konnte; erst kürzlich konnte das NaPGyr-Konsortium zeigen, dass Corramycine insbesondere die Gyrase in Mycobacterium tuberculosis inhibieren, ohne jedoch eine Kreuzresistenz mit Fluorchinolonen aufzuweisen. Unsere Daten weisen auf weitere Targets von Corramycin hin, die ebenfalls innerhalb dieses Projektes identifiziert werden sollen. Aufgrund ihrer Relevanz in der Klinik werden sich die Arbeiten innerhalb NaPGyr hauptsächlich auf die häufig multiresistenten Pathogene M. tuberculosis und Neisseria gonorrohoeae fokussieren. Das übergeordnete Ziel ist hierbei die umfassende strukturelle Charakterisierung der vermutlich neuartigen Gyrase-Bindestellen, die von Cystobactamiden und Corramycinen adressiert werden. Die Kenntnis über die molekularen Interaktionen und den Wirkmechanismus werden hierbei zum einen das Design und innerhalb dieses Projektes auch die Synthese neuartiger (und verbesserter) Derivate ermöglichen, die für die Anwendung als Antibiotika in der Humantherapie von großem Interesse sind. Zum anderen erweitern unsere Arbeiten signifikant den aktuellen Kenntnistand zu Molekülen, die die Funktion bakterieller Topoisomerasen inhibieren. Letztere sind Zielstrukturen einiger der wohl erfolgreichsten Antibiotika, was durch den verbreiteten Einsatz von Fluorchinolonen und der aktuellen Entwicklung neuartiger Topoisomerase-Inhibitoren (NBTIs wie Gepotidacin) verdeutlicht wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Dr. Stephanie Petrella