Adipositas-assoziierte intrazelluläre Metabolite beeinflussen durch Gewebe-Makrophagen die metabolische Homöostase

• Antragsteller: Wei He, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545573972

Adipositas ist eine globale Pandemie und großer Risikofaktor für diverse metabolische Komplikationen wie Diabetes Typ II (T2D), nicht-alkoholische Fettleber und Atherosklerose. Das Immunsystem und insbesondere Makrophagen tragen entscheidend zum Fortschreiten von Adipositas und ihren Komplikationen bei, wodurch Makrophagen-gerichtete Therapien einen neuen vielversprechenden Behandlungsansatz darstellen. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein durch eine Kombination hoher Konzentrationen von Glukose, Palmitat und Insulin induzierter metabolisch aktivierter Zustand von Makrophagen (Me) Adipositas-assoziierte Makrophagen in vitro imitieren kann. Durch unseren Vorteil in der Erschließung des Makrophagen-Stoffwechsels, konnten wir die Akkumulation von Itaconat, Mesaconat, Succinat, Serin, Glycin und Prolin in Maus-Me-Makrophagen erkennen, und beobachtete die Sekretion von Itaconat aus diesen Zellen. Wir bestätigten außerdem die Anreicherung von Itaconat, Succinat, Serin und Glycin in Makrophagen des Fettgewebes von ernährungsinduzierten fettleibigen Mäusen. Die exogene Anwendung dieser Metaboliten mit Ausnahme von Prolin zeigte eine allgemeine entzündungshemmende Wirkung in Me-Makrophagen, und die Anwendung von Itaconat/Mesaconat reduzierte die IL-6- und TNF-Expression in Adipozyten. Fasziniert von diesen einleitenden Ergebnissen und unserer neusten Studie, die die immunomodulatorischen Effekte von Itaconat und Mesaconat herausstellt, möchten wir nun die Rolle dieser Metabolite in Makrophagen bei Adipositas untersuchen. In diesem vorgeschlagenen Projekt werden wir die molekularen Mechanismen der Me Aktivierungs-assoziierten Akkumulation von Itaconat, Mesaconat, Succinat, Serin und Glycin in Makrophagen untersuchen (Ziel 1), die Metabolitenakkumulation in Gewebemakrophagen von Fett und Leber während Adipositas charakterisieren (Ziel 2) und herausfinden, wie Diese Metaboliten beeinflussen den Metabolismus und die Funktionen von Makrophagen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit (Ziel 3). Anschließend werden wir diesen durch Metaboliten initiierten interzellulären Crosstalk zwischen Makrophagen und Adipozyten/Hepatozyten aufdecken (Ziel 4). Es ist zu erwarten, dass diese Studie nicht nur wissenschaftliche Signifikanz erbringen wird, sondern auch ein großes Fundament für die Entwicklung neuer Ernährungs- oder pharmazeutischer Interventionen von Adipositas und ihren assoziierten Komplikationen legen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen