Funktionsstudien mit einem personalisierten Ansatz zur Behandlung von Phenylketonurie-Patient:innen

• Antragstellerin: Polina Gundorova, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545592461

Phenylketonurie (PKU) ist die häufigste angeborene Stoffwechselstörung und dieses Projekt soll dazu beitragen unser Verständnis sowie die Behandlung dieser Erkrankung zu verbessern. Über die Populationsstruktur der PAH-Genmutationsspektren wurden bereits umfangreiche Daten gesammelt, die eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen bilden. Die Identifizierung und Untersuchung der häufigsten bevölkerungsspezifischen PAH-Genotypen können unschätzbare Einblicke in die Mechanismen dieser Krankheit liefern. Die pathogenen Varianten der PAH führen zu einem breiten Spektrum von Phänotypen, die jeweils eine spezifische Behandlung erfordern. Die Funktion des geschädigten Proteins in Proben von Patient:innen zu analysieren, ist aufgrund der selektiven PAH-Expression im Lebergewebe nicht möglich. Um dieser Herausforderung zu begegnen, wird die Funktion von Genotypen in einem in situ Modell untersucht. Zudem sind PAH-Spleißvarianten nicht ausreichend erforscht und die Auswirkungen auf die Enzymfunktion immer noch unklar. Im Rahmen dieser Studie werden funktionelle Untersuchungen von Spleißvarianten durchgeführt, was unser Verständnis dieser Erkrankung weiter verbessern wird. Die Etablierung und Durchführung eines Mini-Gentests für diese Varianten kann Veränderungen auf mRNA-Ebene identifizieren, was den Einsatz molekularer Werkzeuge und Techniken für weitere Analysen von Proteinvarianten ermöglicht. Es wird ein translationaler Ansatz verfolgt, um von in vitro Experimenten mit einzelnen PAH-Varianten hin zur Nachahmung des Genotyps in situ überzugehen um schließlich die Ergebnisse auf die in vivo Diagnostik zu übertragen. In der in situ Phase des Projekts werden so genannte activity landscapes erstellt, um den gegenseitigen Einfluss von Substrat- und Cofaktor-Konzentration auf die Enzymaktivität der PAH zu bewerten. In Zusammenarbeit mit mehreren Kliniken in Osteuropa, Südamerika und Asien werden weitere activity landscapes erstellt. Die Patient:innen mit den häufigsten Genotypen aus den untersuchten Populationen sollen personalisierte Behandlungsempfehlungen erhalten. Insgesamt ist dieser translationale Ansatz sehr vielversprechend für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Betroffenen und die Entwicklung wirksamerer Therapien für PKU. Personalisierte Funktionsstudien stellen die nächste Stufe in der Entwicklung molekulargenetischer Diagnoseverfahren für angeborene genetische Krankheiten dar. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die moderne Gesundheitsfürsorge von den Ergebnissen profitiert, die von Forschenden unter Verwendung der neuesten Techniken gewonnen werden, um den Patient:innen zu nutzen. Mit diesem Projekt wollen wir die Kluft zwischen Labor und Klinik überbrücken und unsere Forschungsergebnisse sowohl der wissenschaftlichen Gemeinschaft als auch der Öffentlichkeit zugänglich machen. Auf diese Weise hoffen wir, den Weg für individuellere und wirksamere Behandlungen für Betroffene mit angeborenen genetischen Krankheiten zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen