Bedeutung der pathologischen Tumorgefäße für die Therapie maligner Gliome und zelluläre Prozesse der Hirnmetastasierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Untersuchung der spezifischen Wirkung von antiangiogener (gegen Gefäße gerichteten) Therapie auf die Gefäße und Zellen eines bösartigen Gehirntumors, sowie die Studie der Mechanismen der Hirnmetastasierung wurde in diesem Projekt ermöglicht durch die Etablierung von neuen Methoden der Mikroskopie. Dabei werden Gehirne lebender Mäuse, die fluoreszierende Tumore tragen, über einen Zeitraum von vielen Wochen mittels in vivo-Zweiphotonenmikroskopie untersucht. Wesentliche neue Erkenntnisse waren: 1.) Die antiangiogene Therapie von Gliomen mit der VEGF-hemmenden Substanz Bevacizumab führt konzentrationsabhängig zu Normalisierung von Gehirngefäßen (wofür sehr niedrige Konzentrationen ausreichend sind), und zur Regression von Gefäßen (wofür höhere Konzentrationen benötigt werden). Die Blutflußgeschwindigkeit von Hirngefäßen wird signifikant erhöht, was durch die gefäßnormalisierenden Effekt der Substanz erklärbar ist und die verbesserte Tumorpenetration von Chemotherapeutika erklärt. Tumorzell- und Gefäßregression sind schlecht korreliert, was den klassischerweise angenommenen Wirkungsmechanismus der Substanz in Frage stellt. 2.) Obligate Schritte der Hirnmetastasierung konnten erstmals in einer wissenschaftlichen Studie eindeutig von fakultativen abgegrenzt werden, effiziente von ineffizienten. Die Möglichkeit, ein und dieselbe Karzinomzelle von Anbeginn der Hirnmetastasierung bis zum Wachstum einer klinisch relevanten Makrometastase zu verfolgen, eröffnete vollkommen neue Möglichkeiten in der Metastenforschung. Obligat waren der passive Arrest in Hirngefäßen durch Größenrestriktion, das aktive Verlassen des Gefäßes, Positionierung der Karzinomzelle im perivaskulären Raum, und die Fähigkeit zur Interaktion mit bestehenden Hirntumorgefäßen über "cooption" oder Angiogenese. Effiziente und ineffiziente Schritte unterschieden sich zwischen den Zelllinien, waren aber über die gesamte metastatische Kaskade verteilt. Weiterhin konnte die Rolle der "dormancy" von metastasierten Zellen oder Zellhaufen neu beleuchtet werden. Diese Studie ermöglicht es somit, zukünftig die Wirkung von Therapien oder molekularen Faktoren auf die einzelnen Schritte der Hirnmetastasierung zu untersuchen.
