Therapie von angeborenen Erkrankungen der Glykosylierung durch Störungen des Protonentransports mittels Mangan-Supplementation

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Kornak
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545655978

Die Glykosylierung ist eine posttranslationale Modifikation von Proteinen und Lipiden, die viele biologische und physiologische Prozesse beeinflusst. Tausende von Proteinen sind "Glyko-Proteine". Genetische Defekte, die Glykosylierungsprozesse stören, führen zu schweren Krankheiten, die als "angeborene Erkrankungen der Glykosylierung" (CDG) bezeichnet werden. Mit mehr als 160 verschiedenen Einzelerkrankungen sind die CDG zu einer wichtigen Gruppe von Stoffwechselkrankheiten geworden. Während die Pathomechanismen vieler CDG zumindest teilweise verstanden sind, gibt es bisher trotz jahrelanger Bemühungen kaum Behandlungsmöglichkeiten. Unsere beiden Gruppen in Lille und Göttingen haben erfolgreich neue CDG durch Defekte in spezifischen Metallionentransportern, v.a. dem Mn2+-Transporter TMEM165, und Untereinheiten der Protonenpumpe (V-ATPase), wie z.B. ATP6V0A2, charakterisiert. Die Zahl der Patientinnen und Patienten mit einer CDG durch Beeinträchtigung des Golgi-Protonentransports aufgrund von Defekten in einem von sieben V-ATPase Genen liegt derzeit bei mehr als 150 und nimmt beständig zu, ohne dass eine Behandlung verfügbar ist. Viele Glykosylierungsenzyme im Golgi-Kompartiment sind manganabhängig. Eines unserer wichtigsten Ergebnisse ist die kürzlich durchgeführte Mangan-Supplementierung bei einem TMEM165-CDG-Patienten, bei dem eine vollständige Normalisierung der Glykosylierung erreicht wurde. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Funktion von TMEM165 vom Golgi-pH-Gradienten abhängig ist. Der Grundgedanke unseres Projekts ist daher, dass ein Teil, wenn nicht sogar alle Glykosylierungsdefekte bei CDG-Patienten mit defektem Protonentransport auf einen Manganmangel im Golgi-Kompartiment zurückzuführen sein könnten und nicht auf direkte Auswirkungen einer Störung des Golgi-pH-Wertes auf Glykosylierungsenzyme. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist daher die Erprobung einer Mangan-Supplementierung bei Formen von CDG mit gestörtem Protonentransport. Im Rahmen dieses Projekts planen wir eine systematische Untersuchung der Auswirkungen einer solchen Therapie auf die Glykosylierung und damit verbundene zelluläre Dysfunktionen und Phänotypen. Zur Identifizierung Mangan-responsiver Golgi-Protonentransportdefekte werden schrittweise modernste Analysemethoden auf Zellmodelle mit verschiedenen Gendefekten angewendet. Parallele Untersuchungen an einem Mausmodell für ATP6V0A2-CDG werden Aufschluss über das optimale Zeitfenster für die Mangan-Supplementierung und die molekularen Auswirkungen auf Einzelzell- und Gewebeebene geben. Abhängig von den Resultaten werden wir eine Mangan-Supplementierung bei Probanden mit geeigneten Gendefekten einleiten. Eine Kohorte von 30 potenziellen Probandinnen und Probanden wurde bereits in Frankreich und Deutschland identifiziert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Mitverantwortliche: Dr. Christin Johnsen; Professor Dr. Malte Spielmann
• Kooperationspartner: Professor Francois Foulquier, Ph.D.