Untersuchung der Chemie, Biosynthese und des Wirkmechanismus von Sekundärmetaboliten aus dem Actinomyceten Verrucosispora sp.

• Antragsteller: Professor Dr. Roderich D. Süßmuth
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5456796

Aus Kulturfiltraten von marinen Actinomyceten der Gattung Verrucosispora wurden durch gerichtetes biologisches Screening der Arbeitsgruppe Fiedler (Mikrobiologie/Biotechnologie Universität Tübingen) drei Verbindungen isoliert und durch den Antragsteller charakterisiert, die Abyssomicine genannt wurden und den p-Aminobenzoesäure-Biosyntheseweg hemmen. Dieser Biosyntheseweg ist ein bedeutendes Target in der Antiinfektiva-Forschung und ist auch für den Pflanzenschutz interessant. Eine Partialstruktur der Abyssomicine zeigt grosse Ähnlichkeiten zu einer Lösungskonformation von Chorisminsäure und kann deshalb als Substratmimetikum oder sogar Übergangszustands-Analogon, das in diesem Biosyntheseweg inhibitorisch wirksam ist, aufgefasst werden. Weitere strukturelle Details weisen bei Abyssomicin C auf Michael-Akzeptor-Eigenschaften hin, die ein Wirkprinzip unter irreversibler, kovalenter Bindung an das Target-Enzym wahrscheinlich machen. Im Rahmen des beantragten Projekts sollen die Zielenzyme des p-Aminobenzoesäure-Biosynthesewegs, die von Abyssomicin C inhibiert werden, ausfindig gemacht werden und gegenüber anderen von Chorismat abzweigenden Biosynthesewegen abgegrenzt werden. Die Hypothese einer irreversiblen Bindung an das Zielenzym soll verifiziert werden. Im Fall einer Bestätigung würde es sich um einen sehr interessanten, wenn nicht sogar neuen Wirkmechamnismus bei natürlichen Antibiotika handeln, der in die Reihe prominenter irreversibler Wirkmechanismen anderer Antibiotika z.B. Epoxide (Ringöffnung), Penicillinen (Öffnung des Lactams) und Enediin-Antibiotika (Bermann- Zyklisierung) einzuordnen ist. Durch den Einsatz isotopenmarkierter Verbindungen wird die Biosynthese untersucht, die möglicherweise dem Polyketid-Typ zuzuordnen ist. Mit molekularbiologischen Methoden wird das Biosynthesegencluster und die Selbstresistenz der Abyssomicine charakterisiert werden um Rückschlüsse bezüglich des Ablaufs der Biosynthese und den Aufbau der Polyketidsynthase zu erhalten, die wahrscheinlich an der Biosynthese dieser ungewöhnlich komplexen Strukturklasse beteiligt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen