Bacterial translocation in Sepsis: Role of hypoxia regulated gene expression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Grundlage der Forschungsvorhabens war die Beobachtung, daß es unter Bedingungen kritischer Krankheit zu Durchblutungsstörungen der Mikrozirkulation kommt, wodurch für die Darmschleimhaut aufgrund ihrer besonderen Gefäßanatomie und spezifischen Umweltfaktoren eine kritische Versorgungssituation entsteht. Das resultierende Ungleichgewicht aus Sauerstoffangebot und -nachfrage führt zu einer zellulären Sauerstoffschuld (Hypoxie), welche als physiologischer Faktor ein zunehmendes Interesse erfährt. Ziel unseres Projektes war es dabei zu erforschen, ob isolierter Sauerstoffmangel zu einer Störung der Darmbarriere für Bakterien führt und welche Mechanismen dabei eine Rolle spielen. Im Rahmen unserer Arbert konnten wir unter Bedingungen von Sauerstoffmangel einen vermehrten Durchtritt von Bakterien durch die Darmwand feststellen, ohne daß diese strukturell verändert ist. Dabei gelang es, eine Reihe von Charakteristiken dieses Durchtritts zu identifizieren und darzustellen, daß es sich um einen aktiven und spezifischen Prozess handert. Hierbei scheint die spezifische Erkennung von Bakterien durch Schleimhautrezeptoren eine Rolle zu spielen. Initial als Kandidat für einen solchen Rezeptor untersucht, führte uns unsere Arbert zu dem Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), dem für die Mukoviszidose verantwortlichen Genprodukt. Obwohl sich sein Einfluß auf die bakterielle Aufnahme nicht nachweisen ließ, konnten wir zeigen, daß die Produktion von CFTR im Darmgewebe sauerstoffsensibel ist, welches nachhaltige Auswirkungen auf den Flüssigkeitshaushalt der Darmschleimhaut hatte. Als Regulator dieses Mechanismus diente dabei der Faktor "Hypoxia inducible Factor 1" (HIF-1), ein Transkriptionsfaktor, der eine Reihe von Hypoxie-adaptiven Genantworten reguliert. Das Zusammenspiel von Darmschleimhaut und den Bakterien der Darmflora ist nach neuesten Forschungsergebnissen überaus komplex. In Kooperation konnten wir nachweisen, daß bakterielle Eisenaufnahmemoleküle zu einer Aktivierung von HIF-1 führen. Um den Effekt einer solchen HlF-1 Aktivierung zu definieren, untersuchten wir Möglichkeiten der gezielten pharmakologischen HIF-1 Aktivierung. Nach Charakterisierung einer solchen Substanz zeigte sich daß eine solche HIF-1 Aktivierung einen durchgehend protektiven Effekt auf Darmbarrierefunktion und den Krankheitverlauf in einem Model für entzündliche Darmerkrankungen hatte. Diese Untersuchungen legen somit den Grundstein zur Entwicklung von Therapeutika mit dem Ziel der Unterstützung der Darmbarriere. Hierdurch ließe sich in kritischer Erkrankung ein unkontrollierter Durchtritt von Bakterien durch die Darmwand mindern um Folgeerscheinungen wie Sepsis und systemisches Entzündungssyndrom zu vermeiden. Weiteres Interesse liegt aber auch auf den Interaktionen von Darmschleimhaut und bakterieller Flora, hier zeigen unsere Ergebnisse sowohl eine Aktivierung eines Schleimhaut schützenden Mechanismus durch bakterielle Substanzen, als auch ein spezifisches Erkennen von Bakterien durch die Schleimhautzellen. Der Stellenwert dieser Kommunikation für normale Bedingungen und Krankheit muß weiter erforscht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Acute oxygen-sensing mechanisms. N EnglJ Med 2006, 354(9): 975-7
Eltzschig HK, Karhausen J, Kempf VA
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Endothelial catabolism of extracellular adenosine during hypoxia: the role of surface adenosine deaminase and CD26. Blood 2006 Sep 1;108(5):1602-10
Eltzschig HK, Faigle M, Knapp S, Karhausen J, Ibla J, Rosenberger P, Odegard KC, Laussen PC, Thompson LF, Colgan SP
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Hypoxia responsive mechanisms in mucosal inflammation: implicafions for barrier integrity and host defense mechanisms. 59. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft fuer Hygiene und Mikrobiologie, 30.9.-4.10.2007, Goettingen, Germany
Karhausen J, Jaeckel K, Vollmer t, Faigle M, Kuhlicke J, Colgan SP, Eltzschig HE
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The relevance of hypoxia to mucosal inflammatory processes. 5th European Cysfic Fibrosis Society New Frontiers in Basic Science of Cystic Fibrosis, Tavira, Algarve, Portugal. 25-29 April, 2007
Karhausen J, Eltzschig HE, Colgan SP
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Control of Interferon-DA by CD73: Implications for Mucosal Inflammation. J Immunol 2008 180: 4246-4255
Louis N.A., Robinson A.M., MacManus, C.F., Karhausen J., Scully M., Colgan S.P.
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Hypoxia-independent activation of HIF-1 by Enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology 2008, 134 (3): 756-767
Hartmann H., Eltzschig HK., Würz H., Hantke K., Rakin A., Yazdi A.S., Matteoli G., Bohn E., Autenrieth I.B., Karhausen J., Neumann D., Colgan S.P., Kempf V.A.J.
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Mucosal Protection by Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibifion. Gastroenterology 2008, 134(1): 145-155
Robinson A., Keely S., Karhausen J., Gerich M.E., Furuta G.T., Colgan S.P.
