Epigenomisches Profiling menschlicher Hodenzellen bei alternden Männern

• Antragstellerin: Sara Di Persio, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545924303

Eine steigende Zahl von Paaren verschiebt ihre Elternschaft in ein höheres Lebensalter. Es ist bekannt, dass das fortgeschrittene Alter der Mutter mit einem erhöhten Fortpflanzungsrisiko verbunden ist. Im Unterschied dazu sind mögliche Auswirkungen des Alterns auf die männlichen Keimzellen wenig untersucht. Man weiß bereits, dass Spermien älterer Männer Anzeichen des Alterns zeigen, z.B. eine erhöhte DNA-Fragmentierung, -Mutationsrate und Telomerlänge. Der Alterungsprozess scheint jedoch nicht unmittelbar die reifen männlichen Keimzellen zu betreffen, sondern vielmehr die Hodenstammzellen. Tatsächlich zeigen die Stammzellen von älteren Männern Veränderungen im Proliferationsstatus, der DNA-Reparatur und der Chromatinstruktur. Die Hypothese dieses Antrags ist, dass die altersbedingten Veränderungen in den testikulären Stammzellen verbunden sind mit spezifischen Variationen der Histonmodifikationen. Diese sind relevant für die Chromatinstruktur sowie die DNA-Reparatur, -Replikation und –Rekombination. In Konsequenz könnte dies zu einer erhöhten Rekrutierung der Stammzellen im Alterungsprozess führen. Dies kann eine Erschöpfung der Stammzellen und eine Verschlechterung der Spermienproduktion zur Folge haben. Wir haben bereits drei Patientengruppen (jeweils n=5) unterschiedlichen Alters etabliert, um quantitative histomorphometrische Analysen in Hodengeweben durchzuführen. Bei Patienten mit quantitativ normaler Spermatogenese (Gruppe 1, 25-35 Jahre) werden wir die zellspezifische Lokalisierung aller Histonmodifikationen beschreiben, die mit der Transkriptionsregulation und dem Chromatin-Remodelling in Verbindung stehen. Mit diesen Daten generieren wir einen umfassenden Atlas der Histonmodifikationen aller testikulären Zelltypen. Dies ermöglicht die Selektion von bis zu 8 stammzellspezifischen Histonmodifikationen für die weiteren Analysen. Um die Veränderungen der Stammzell-Histonmodifikationen während des Alterns aufzudecken, werden wir vergleichende quantitative Analysen in Gruppe 1 und 2 (> 55 Jahre) durchführen. Ob die Veränderungen fortschreitend sind, werden wir an einer einzigartigen Kohorte unfruchtbarer Patienten untersuchen, die in einem Abstand von > 5 Jahren zwei Hodenbiopsien erhalten haben (Gruppe 3) und bei denen bereits eine veränderte Rekrutierung der Stammzellen gezeigt wurde. Damit werden erstmalig Veränderungen der Stammzellzahl und deren Histonmodifikationsmuster während des Alterungsprozesses quantitativ evaluiert. Die Identifizierung altersbedingter Variationen der Histonmodifikationen in menschlichen Hodenstammzellen wird die bedeutsamste Erkenntnis dieses Projekts sein und hat unmittelbaren Einfluss auf die Abschätzung altersbedingter reproduktiver Risiken beim Mann. Dies wird die Grundlage für den anschließenden dreijährigen Projektvorschlag bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen