Die Rolle dendritischer Zellen in der Immunantwort gegen das kolorektale Karzinom.

• Antragsteller: Dr. Tilman Hölting
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546476012

Darmkrebs ist weltweit eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität, wobei in den letzten Jahren zunehmend auch junge Menschen betroffen sind. Während Checkpoint-Inhibitoren die Behandlung für einige Patienten mit bemerkenswerten, lang anhaltenden Phasen der Tumorkontrolle deutlich verbessert haben, sprechen die Tumore der meisten Patienten nicht auf diese neue Form der Immuntherapie an. Daher ist eine weitere Untersuchung der immunologischen Mechanismen, die die effektive Anti-Tumor-Immunität in den meisten Fällen von Darmkrebs unterdrücken, von entscheidender Bedeutung. Dendritische Zellen (DCs) spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation von T-Zell-Reaktionen, die für die Beseitigung von Tumorzellen erforderlich sind, und sind ein primärer Angriffspunkt von Checkpoint-Inhibitoren. Vorläufige Daten deuten auf eine Gewebeanpassung intestinaler DCs mit verstärkten immunregulatorischen, toleranzinduzierenden Phänotypen hin, die durch die intestinale Mikroumgebung geprägt sind. Während intestinale DCs mit verbesserten tolerogenen Eigenschaften dazu beitragen können, die Immuntoleranz gegenüber Antigenen der kommensalen Darmflora und Nahrungsmitteln aufrechtzuerhalten, kann die Hypothese aufgestellt werden, dass so geprägte, intestinale DCs auch Immunantworten auf Neoantigene unterdrücken und so die Entwicklung einer wirksamen Anti-Tumor-Immunität gegen kolorektale Tumoren einschränken könnten. Durch den Einsatz modernster Einzelzelluntersuchungen sollen in diesem Projekt seltene, aber kritische Zelltypen in Tumoren und tumordrainierenden Lymphknoten identifiziert werden. Darüber hinaus sollen neue genetische Modelle verwendet werden, um die Mechanismen, die das tolerogene Programm der Darm-DCs fördern, zu untersuchen. Ziel dieses Projekts ist es, (i) die Rolle der dendritischen Zellen bei der Anti-Tumor-Immunität bei Darmkrebs und (ii) den Einfluss des Mikrobioms auf das Schicksal und die Funktion der tumor-assoziierten DCs im Darm zu bestimmen. Durch das Verständnis der gewebe- und tumorspezifischen Merkmale von Darmkrebs-assoziierten DCs und der Umweltfaktoren, die ihr Schicksal und ihre Funktion regulieren, sollen Signalwege identifiziert werden, die als Ansatzpunkte für zukünftige Immuntherapien genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Chrysothemis Brown, Ph.D.