FOR 406: Mechanismen der Progression des chronischen Nierenversagens
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das gemeinsame Thema der Forschergruppe war die Frage nach den Ursachen der Progression eines chronischen Nierenversagens. Die überwiegende Zahl der progressiven Nierenerkrankungen beginnen im Glomerulus. Als letztendliche Ursache der Progression einer glomerulären Erkrankung und des Überganges in ein chronisches Nierenersagen hat sich die ursprünglich von Mitgliedern der Forschergruppe initiierte Podozytenhypothese weltweit durchgesetzt. Es ist heute anerkannt, dass der Podozyt die entscheidende Zelle ist, deren Versagen und deren Verlust zur Degeneration des gesamten Nehrons führt. Diese zentrale Stelle des Podozyten in der Pathogenese der glomerulären Erkrankungen hat zwei Gründe: (i) erstens, der Podozyt ist eine postmitotische Zelle, d.h. verloren gegangene Podozyten können nicht ersetzt werden und (ii), der Podozyt ist die Regulatorzelle, die den komplexen Aufbau des glomerulären Knäuels und dessen Aufrechterhaltung steuert; alle anderen Zellen sind in ihrer Funktion vom Podozyten abhängig. Zur Festigung dieser Hypothese haben Arbeiten aus der Forschergruppe wesentlich beigetragen, insbesondere die Projekte Endlich, Hoffmann, Möller, Weber/Schäfer, Witzgall, Kösters und Kriz. Ein zweiter Schwerpunkt dieser Forschergruppe war die Bedeutung des Tubulointerstitiums bei der Progression eines chronischen Nierenversagens. Hier muss unterscheiden werden zwischen den tubulointerstitiellen Vorgängen, die im Anschluss an glomeruläre Erkrankungen statthaben und solchen, die sich primär im Interstitium abspielen, wie bei der chronischen Transplantatdysfunktion. Mit letzterem Geschehen hat sich das Projekt Gröne/Nelson auseinandergesetzt und wesentlich neue Erkenntnisse sowohl zur Entstehung dieser interstitiellen Erkrankung, als auch zu einer mögliche therapeutischen Beeinflussung beitragen. Partner auf diesem Forschungsgebiet innerhalb der Forschergruppe war ursprünglich das Projekt Fokko van der Woude. Die Mechanismen, die das Übergreifen glomerulärer Erkrankungen via Tubulusdegeneration auf das Interstitium bedingen, waren Gegenstand des Projektes Kriz/Kösters. Hier konnte eindeutig gezeigt werden, dass der in den letzten Jahren viel diskutierte Mechanismus einer epithelialen-mesenchymalen Transformation (EMT) in der Niere nicht zum Tragen kommt. Sowohl morphologische als auch "cell fate tracing" Studien in dem dafür sehr relevanten TGFß Modell zur Induktion einer Nierenfibrose, hatten eindeutig negative Ergebnisse.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The LIM-homeodomain transcription factor Lmx1b plays a crucial role in podocytes. J Clin Invest 109: 1073- 1082 (2002)
Rohr C., J. Prestel, L. Heidet, H. Hosser, W. Kriz, R. L. Johnson, C. Antignac, R. Witzgall
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Pathways to recovery and loss of nephrons in anti- Thy-1 nephritis. J Am Soc Nephrol 2003: 14, 1904- 1926
Kriz, W, Hähnel, B, Hosser, H, Ostendorf, T, Kränzlin, B, Gretz, N, Shimizu, F, Floege, J
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Angiotensin II Type 1 Receptor Overexpression in Podocytes Induces Glomerulosclerosis in Transgenic Rats. J Am Soc Nephrol. 2004 Jun;15(6):1475-87
Hoffmann S, Podlich D, Hähnel B, Kriz W, Gretz N
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Effect of dopamine on inflammatory status in kidneys of brain-dead rats. Transplantation. 2004 May 15;77(9):1333- 40
Schaub M, Ploetz CJ, Gerbaulet D, Fang L, Kranich P, Stadlbauer TH, Goettman U, Yard BA, Braun C, Schnuelle P, van der Woude FJ
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Protocadherin FAT1 binds Ena/VASP proteins and is necessary for actin dynamics and cell polarization. EMBO J. 2004: 23: 3769-3779
Moeller, M. J., Soofi, A., Braun, G. S., Li, X., Watzl, C., Kriz, W., Holzman, L. B.
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Stable expression of nephrin and localization to cell-cell contacts in novel murine podocyte cell lines. Kidney Int 66: 91- 101, 2004
D. Schiwek, N. Endlich, L.B. Holzman, H. Holthöfer, W. Kriz, K. Endlich
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Association of CD2AP with dynamic actin on vesicles in podocytes. Am J Physiol Renal Physiol. 289: F1134-F1143, 2005
T. Welsch, N. Endlich, G. Gökce, E. Doroshenko, J.C. Simpson, W. Kriz, A.S. Shaw, K. Endlich
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The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in macrophages. J Clin Invest. 115: 2223- 2233, 2005
Schaefer L, Babelova A, Kiss E, Hausser HJ, Baliova M, Krzyzankova M, Marsche G, Young MF, Mihalik D, Götte M, Malle E, Schaefer RM, Gröne HJ
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Effect of pretreatment with catecholamines on cold preservation and ischemia/reperfusion-injury in rats. Kidney Int. 2006 Jul; 70(2):321-8.
Gottmann U, Brinkkoetter PT, Bechtler M, Hoeger S, Karle C, Schaub M, Schnuelle P, Yard B, van der Woude FJ, Braun C
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The podocytespecific inactivation of Lmx1b, Ldb1 and E2a yields new insight into a transcriptional network in podocytes. Dev Biol 304: 701-712 (2007)
Suleiman H., D. Heudobler, A.-S. Raschta, Y. Zhao, Q. Zhao, I. Hertting, H. Vitzthum, M. J. Moeller, L. B. Holzman, R. Rachel, R. Johnson, H. Westphal, A. Rascle, R. Witzgall
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A missense podocin mutant mislocalizes in podocytes and leads to early, severe renal disease in mice. Kidney Int 73: 1038-47, 2008
A. Philippe, S. Weber, E. L. Esquivel, J. Ratelade, C. Houbron, G. Hamard, W. Kriz, F. Schaefer, M.-C. Gubler, C. Antignac
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Mechanisms of angiotensin II signaling on cytoskeleton of podocytes. J Mol. Med. 2008, 86:1379-94
Hsu, Hsiang-Hao , Hoffmann, Sigrid , Endlich, Nicole; Velic, Ana; Schwab, Albrecht; Weide, Thomas; Schlatter, Eberhard; Pavenstädt, Hermann
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Recruitment of podocytes from glomerular parietal epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2009:; 20: 333-343
Appel, D., Kershaw, D. B., Smeets, B., Yuan, G., Fuss, A., Frye, B., Elger, M., Kriz, W., Floege, J., Moeller, M. J.
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Peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR)gamma can inhibit chronic renal allograft damage. Am J Pathol 176:2150-2162, 2010
Kiss E, Popovic ZV, Bedke J, Adams J, Bonrouhi M, Babelova A, Schmidt C, Edenhofer F, Zschiedrich I, Domhan S, Abdollahi A, Schäfer L, Gretz N, Porubsky S, Gröne HJ
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Tubular overexpression of transforming growth factor beta 1 induces autophagy and fibrosis but not mesenchymal transition of renal epithelial cells. Am J Pathol 2010: 177, 632-643
Kösters, R, Kaissling, B, LeHir, M, Picard, N, Theilig, F, Gebhardt, R, Glick, AB, Hosser, H, Hähnel, B, Gröne, H-J, Kriz, W
