Die Rolle von Cldn10a bei der Suszeptibilität für Nierenschäden

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Dorothee Günzel; Professor Dr. Kai Schmidt-Ott
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547091997

Nach einer akuten Nierenschädigung (AKI) treten strukturelle Veränderungen in sämtlichen Nierentubuli auf. Der proximale Tubulus ist das Tubulussegment, das am anfälligsten für ischämische Schädigung ist. Claudin-10a (Cldn10a), das einen parazellulären Anionenkanal bildet, wird ausschließlich im proximalen Tubulus exprimiert. Unsere jüngsten Daten zeigen, dass der Verlust von Cldn10a bei Mäusen den parazellulären Chloridtransport stört und energie-liefernde Signalwege in den Nierentubuli aktiviert. Darüber hinaus zeigen präliminäre Daten, dass weibliche Mäuse höhere Mengen an proximalem tubulärem Cldn10a exprimieren als männliche und dass die Expression von proximalem tubulärem Cldn10a bei Mensch und Maus nach einer akuten Nierenschädigung herunterreguliert wird. Wir hypothetisieren, dass 1.) proximal-tubuläres Cldn10a bei Mäusen die Suszeptibilität und geschlechtsspezifische Outcomes nach akuter ischämischer Nierenschädigung beeinflusst, 2.) proximal-tubuläres Cldn10a durch direkte zellautonome Funktionen Hypoxie-Reaktionen in isolierten proximalen Tubuluszellen beeinflusst, und dass 3.) ein tiefergreifendes Verständnis der transkriptionellen Netzwerke, die proximal-tubulären Tight-Junction-assoziierten Signalen vor- bzw. nachgeschaltet sind, grundlegende Einblicke in die biologischen Mechanismen liefern, die der renalen Energiehomöostase und der Resilienz gegenüber Schädigungseinflüssen zugrunde liegen. Wir werden diese Hypothesen testen mithilfe Cldn10a-exprimierender und Cldn10a-defizienter In-vivo- und In-vitro-Modelle der ischämischen Nierenschädigung, durch physiologische Analysen, durch Einzelzell-Transkriptomik und Chromatin-Accessibility-Studien sowie durch Semihochdurchsatz- CRISPR-Interferenzscreening.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen