Die Wechselwirkung zwischen adventitischen ACKR3+ Fibroblasten und Plaque-assoziierter Mikrovaskulatur in der Pathogenese der Atherosklerose

• Antragstellerin: Dr. Laura Parma
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547456039

Adventitiale Fibroblasten spielen eine zentrale Rolle beim Umbau der Adventitia während des Fortschreitens der Atherosklerose, indem sie die Ausdehnung der Vasa vasorum und die Bildung von intraplaque-gelegenen Neovaskularisationen beeinflussen. In vorläufigen Experimenten mit humanen und murinen scRNAseq-Datensätzen und Reporter-Ackr3eGFP-Mäusen haben wir adventitiale Fibroblasten in atherosklerotischen Blutgefäßen als die primären Zellen identifiziert, die den atypischen Chemokinrezeptor 3, ACKR3, exprimieren. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die Hemmung von ACKR3 zu einer signifikanten Verringerung der Ex-vivo-Angiogenese führt. Interessanterweise haben genomweite Assoziationsstudien den Zusammenhang zwischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Expression von CXCL12, dem Liganden von ACKR3, nachgewiesen. Die Aktivierung des CXCR4-Rezeptors durch CXCL12 ist dafür bekannt, dass sie die Rekrutierung von Leukozyten in atherosklerotische Läsionen fördert und die Permeabilität der arteriellen Endothelzellen verändert. Die Auswirkungen der Interaktion mit ACKR3, die keine Zellmigration auslöst, sondern die Bioverfügbarkeit von CXCL12 reguliert, sind jedoch noch unklar. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Ergebnisse wollen wir nun die Rolle der AKCR3+ Fibroblasten bei der Umgestaltung der Adventitia während der Atherosklerose anhand verschiedener Mausmodelle untersuchen. Zunächst werden wir die spatiotemporale Verteilung von Ackr3eGFP-Fibroblasten zusammen mit anderen Zelltypen in der Adventitia von atherosklerotischen Läsionen mit und ohne intraplaque Neovaskularisationen kartieren. Als nächstes werden wir PdgfrαCreERT2+Ackr3fl/flApoe-/- Mäuse verwenden, um die Folgen des spezifischen Knockouts von ACKR3 bei Fibroblasten auf die Zusammensetzung der erkrankten Adventitia in einem chronischen, altersinduzierten Modell für Atherosklerose und auf die Bildung von Neovaskularen zu untersuchen, die von adventitialen Vasa vasorum ausgehen, wobei wir ein Venentransplantat-Mausmodell verwenden, um fortgeschrittene, dem Menschen ähnliche atherosklerotische Plaques zu erhalten. Schließlich wird sich unsere Untersuchung auch auf die Identifizierung der intrazellulären Signalwege konzentrieren, die die Funktion von ACKR3+ Fibroblasten während des atherosklerotischen adventitialen Umbaus vermitteln, indem wir Einzelzell-RNA-Sequenzierung und In-vitro- und Ex-vivo-Tests verwenden. Diese umfassende Untersuchung wird die Rolle der ACKR3+-Fibroblasten im Zusammenhang mit fortgeschrittener Atherosklerose aufklären, und die Ergebnisse dieses Projekts könnten den Weg für neue Strategien zur Abschwächung der Auswirkungen des Adventitia-Umbaus im Zusammenhang mit atherosklerotischen Erkrankungen ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Johan Duchene, Ph.D.