Entwicklung von Antiphosholipid-Antikörpern im Rahmen von Autoimmunkrankheiten und Virusinfektionen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Nadine Müller-Calleja
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547555931

Antiphospholipid-Antikörper (aPL) gelten als Auslöser des Antiphospholipidsyndroms (APS), einer Autoimmunerkrankung, die durch Thrombosen und Aborte gekennzeichnet ist. aPL können gegen Phospholipide oder phospholipid-bindende Proteine, insbesondere ß2-Glykoprotein I gerichtet sein. Im Gegensatz zu ihrer pathogenetischen Rolle ist wenig über die Mechanismen bekannt, die zur Entstehung und Persistenz von aPL führen. Interessant ist, dass aPL nicht nur im Rahmen von Autoimmunerkrankungen auftreten, sondern auch im Kontext von Infektionen. Im Gegensatz zum APS sind aPL, die im Rahmen von Infekten auftreten, meist nur vorübergehend nachweisbar und verschwinden mit dem Abklingen der Infektion wieder. Bisher wird davon ausgegangen, dass infekt-assoziierte aPL nur gegen Phospholipide und nicht gegen phospholipid-bindende Proteine gerichtet sind. Eine Erklärung für diese unterschiedliche Entwicklung von autoimmunen und infekt-assoziierten aPL gibt es bisher nicht. Mit der Aufklärung der Signaltransduktion der lipid-bindender aPL und dem Nachweis ihrer Rolle in der Autoimmunität haben wir die Grundlage für das hier beantragte Projekt zur Entstehung von aPL geschaffen. Wir wollen im vorliegenden Projekt konkret 3 Fragestellungen angehen: (1) Uns interessiert besonders der zeitliche Ablauf der Entstehung der aP: und die Frage, ob es Unterschiede zwischen einer autoimmunen und infektionsassoziierten aPL-Bildung gibt. (2) Auf den Nachweis von aPL und die Charakterisierung der aPL-sezernierenden B-Zellen folgt eine detaillierte Analyse der Bindungseigenschaften von aPL einschließlich der Sequenzierung der variablen Regionen der jeweiligen Antikörper. Dabei soll auch geklärt werden, ob die typischerweise im Verlauf später entstehenden aPL gegen phospholipid-bindende Proteine durch somatische Mutation aus lipid-bindenden aPL oder unabhängig entstehen und ob diese aPL ebenfalls von B1-Zellen oder von B2-Zellen sezerniert werden. (3) Schlussendlich soll eine Analyse von Virusstrukturen erfolgen, die an der Entstehung von aPL beteiligt sind, basierend auf in der Literatur beschriebenen Viruspeptiden und eigenen Untersuchungen mit diesen Peptiden. In Vorarbeiten zu den genannten Fragestellungen haben wir drei Mausmodelle entwickelt bzw. adaptiert, mit denen die Bildung von aPL paradigmatisch für Autoimmunerkrankungen (Mrl/lpr-Maus) und Virusinfektionen (murines CMV-Virus) untersucht werden kann. Zusätzlich haben wir ein Modell, in dem Immunisierung mit humanem aPL die Produktion von murinen aPL induziert. Die so gewonnenen Erkenntnisse sind für das Verständnis der Entstehung von aPL und damit des APS und mögliche Zusammenhänge mit Infektionen von zentraler Bedeutung. Sie werden zeigen, ob aPL als natürliche Antikörper möglicherweise Teil des angeborenen Immunsystems sind, die normalerweise mit dem Abklingen der Infektion wieder verschwinden, und die Entwicklung einer Persistenz der pathogenetisch relevante Schritt im Sinne eines APS ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen