Präklinische Evaluation perinataler Therapieansätze der autosomal rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD)

• Antragsteller: Professor Dr. Max Christoph Liebau
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547618261

Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) ist eine schwere genetische Erkrankung des frühen Kindesalters, die klassischerweise gekennzeichnet ist durch bereits intrauterin massiv vergrößerte, zystisch-fibrotische Nieren mit frühem Nierenversagen sowie eine obligate Leberbeteiligung in Form einer kongenitalen hepatischen Fibrose. Ursache der ARPKD sind in den meisten Fällen Varianten im PKHD1 Gen, welches für das ziliäre Transmembranprotein Fibrocystin (FC) kodiert. Die molekulare Pathogenese der ARPKD und die zelluläre Funktion des Proteins FC sind unzureichend verstanden. Bisherige Therapieansätze sind ausschließlich symptomorientiert. Es ist vermutet worden, dass FC in ähnliche intrazelluläre Signalkaskaden eingreift wie die beiden Proteine, die bei der häufigeren autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen sind. Überlappende klinische und genetische Befunde für ARPKD und ADPKD sind beschrieben worden. Für die ADPKD sind zellmetabolische Reprogrammierungsprozesse bereits von mehreren unabhängigen Gruppen beschrieben worden. Erste klinische Studien untersuchen das therapeutische Potential zielgerichteter metabolisch ausgerichteter Interventionen. Die Erkenntnisse aus diesen Arbeiten geben auch für die ARPKD wichtige Einblicke. Wir konnten in Vorarbeiten in präklinischen Modellen und Patientenproben eine zellmetabolische Dysregulation als möglichen neuen therapeutischen Ansatzpunkt bei der ARPKD identifizieren. Im vorliegenden Projekt sollen unsere Vorbefunde nun durch prä- und perinatale metabolische Interventionen im murinen Modell validiert werden. In einem präklinischen in vivo Ansatz wird die detaillierte Charakterisierung eines neuartigen Pkhd1-assoziierten Modells hierfür mit ersten metabolischen Therapieansätzen für die ARPKD kombiniert. Das neue murine Modell spiegelt hierbei erstmalig Pkhd1-assoziiert den renalen Phänotyp der ARPKD wider. Gleichzeitig wird mit einem Rescue-Ansatz durch Re-Expression von Pkhd1 der Effekt von FC auf zellmetabolische Veränderungen in renalen Tubuluszellen und den renalen Phänotyp in vivo analysiert. Zusammengefasst können die Ergebnisse des Projektes Einblicke in die molekulare Pathogenese der ARPKD geben und als unmittelbarer translationaler Ansatzpunkt für erste zielgerichtete therapeutische Strategien einer der schwerwiegendsten frühkindlichen Nierenerkrankungen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen