SFB 469:  Induktion und Inhibition proteolyse-vermittelter Prozesse bei Entzündung und Neoplasie

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5480708

Da die komplexe Dysregulation von Proteasen und ihren Inhibitoren bei pathologischen Reaktionen des Organismus eine zentrale Rolle zu spielen scheint, soll in zwei eng miteinander kooperierenden Projektbereichen des Sonderforschungsbereichs 469 gezielt zur weiteren Aufklärung Proteolyse-induzierter Pathomechanismen und ihrer therapeutischen Beeinflussbarkeit beigetragen werden. Im grundlagenorientierten Projektbereich A erfolgt die Untersuchung der räumlichen Strukturen von Proteinasen und ihren spezifischen Inhibitoren, die darauf aufbauende strukturbasierende Konstruktion neuer Inhibitormoleküle mit gezielt veränderten Eigenschaften sowie die funktionelle Charakterisierung dieser Hemmstoffe zur Erweiterung der Datenbasis für ein rationelles Inhibitor-Design. Hiervon werden wesentliche Voraussetzungen für die Analyse von Pathomechanismen einerseits sowie für die Entwicklung effektiver biomedizinischer Wirkstoffe für die klinische Anwendung erwartet.Im klinikorientierten Projektbereich B soll geklärt werden, ob und inwieweit sich Veränderungen bei den beteiligten Protease-/Inhibitor-Systemen in entzündlichen und neoplastischen Erkrankungen in gleicher oder unterschiedlicher Form manifestieren. Schwerpunktmäßig werden dabei die Mechanismen der Proteolyse-induzierten Durchdringung von Basalmembranen und Strukturproteinen durch Entzündungs- und Tumorzellen untersucht sowie der Einsatz neuer Inhibitorstrategien (direkte Inhibitorapplikation, Inhibitorexpression in transfizierten Zellen, Antisense-Nukleotide zur Proteasen-Downregulation) in Zell- und Tiermodellen evaluiert.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche

Abgeschlossene Projekte

• A1 - Kristallstrukturen von Proteinasen als Ausgangspunkt für das rationale Design von Inhibitoren (Teilprojektleiter Huber, Robert )
• A1 - Kristallstrukturen von Proteinasen als Ausgangspunkt für das rationale Design von Inhibitoren (Teilprojektleiter Bode, Wolfram )
• A1 - Kristallstrukturen von Proteinasen als Ausgangspunkt für das rationale Design von Inhibitoren (Teilprojektleiter Bode, Wolfram ;  Huber, Robert )
• A2 - Strukturbasiertes Design und Synthese von Proteinase- Inhibitoren und -Substraten (Teilprojektleiter Moroder, Luis )
• A2 - Strukturbasierendes Design, Synthese und enzymkinetische Charakterisierung von Proteinaseinhibitoren und Proteinasesubstraten (Teilprojektleiter Moroder, Luis )
• A2 - Strukturbasierendes Design, Synthese und enzymkinetische Charakterisierung von Proteinaseinhibitoren und Proteinasesubstraten (Teilprojektleiter Machleidt, Werner )
• A3 - Humanes u-Calpain: Molekulare Eigenschaften und physiologische Substrate (Teilprojektleiter Auerswald, Ennes A. )
• A3 - Rekombinante Proteintyp-Inhibitoren der Calpaine und Tryptasen: Aufklärung von Struktur-Funktionsbeziehungen (Teilprojektleiter Auerswald, Ennes A. )
• A3 - Untersuchung der molekularen Dynamik unter Verwendung der Kernresonanz-Spektroskopie (Teilprojektleiter Holak, Tadeusz )
• A4 - Entwicklung und Charakterisierung natürlicher und synthetischer Inhibitoren tumorassoziierter Proteolysesysteme (Teilprojektleiter Magdolen, Viktor )
• A5 - Granzym-vermittelte Pathomechanismen der zellulären Immunabwehr und deren Regulation durch Inhibitoren: Apoptotisches und therapeutisches Potential von Granzymen (Teilprojektleiter Jenne, Dieter E. )
• A6 - Funktionelle Charakterisierung von Proteinasen, Substraten und Inhibitoren mittels Enzymkinetik und biomolekularer Interaktionsanalyse (Teilprojektleiter Machleidt, Werner )
• A7 - Struktur von Calpastation und strukturelle Grundlagen der Regulation von Zellzyklus-Proteinen durch das Calpain/Caopastation-System (Teilprojektleiter Holak, Tadeusz )
• B1 - Matrix-Metalloproteinase-9-Varianten in Tumorzellen: Expression, Aktivierung und Funktion sezernierter und zellassoziierter Formen (Teilprojektleiter Ries, Christian )
• B2 - Regulation of MMP and TIMP Activity During the Chemokine Induced Migration of Immune Effector Cells (Teilprojektleiter Nelson, Peter Jon )
• B3 - Transkriptionelle Regulation von Komponenten des Plasminogenaktivator-Systems: Inhibition des menschlichen uPAR-Rezeptors durch Triplehelix-Oligonukleotide (Teilprojektleiter Degitz, Klaus )
• B4 - Regulation des NF-kappa B/Rel-Systems durch zytosolische und nukleäre Proteasen in Monozyten/Makrophagen (Teilprojektleiter Brand, Korbinian )
• B6 - Die humanen Mastzell-Tryptasen: Isoenzyme, Struktur/Funktionsbeziehungen, Aktivierungsmechanismen und (patho)physiologische Funktionen (Teilprojektleiter Sommerhoff, Christian P. )
• B7 - Bedeutung der zellassoziierten Proteolyse und ihrer Inhibition bei Immunkomplex-vermittelten Hauterkrankungen (Teilprojektleiter Vogel, Carl-Wilhelm )
• B8 - Bedeutung von Proteasen und Protease-Inhibitoren in der Pathogenese von Schilddrüsenerkrankungen (Teilprojektleiter Heufelder, Armin Ernst )
• B9 - Proteolyse-assoziierte Pathomechanismen bei entzündlich veränderten und neoplastischen Magengeweben (Teilprojektleiterin Funke, Ilona )
• B10 - Genomische Aberrationen und Proteinasespektrum disseminierter Tumorzellen und mikrodissezierter Areale des Primärtumors von humanen Bronchialkarzinomen und autochthonen Maustumoren (Teilprojektleiter Klein, Christoph ;  Passlick, Bernward )
• B11 - Untersuchungen zur Regulation von MMP-Synthese und -Aktivität am Beispiel des menschlichen Mammkarzinoms (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Lebeau, Annette ;  Nerlich, Andreas )
• B12 - Die Bedeutung des Proteasoms für die Prozessierung viraler Epitope im MHC-Klasse-I-Weg (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Eggers, Maren ;  Koszinowski, Ulrich H. )
• B13 - Anti-proteolytische Kombinationsstrategien zur Inhibition der Ausbreitung solider maligner Tumoren (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Harbeck, Nadia ;  Krüger, Achim )
• B15 - Einfluß von Redox-Streß auf die Aktivität von TACE und Calpain bei Ischämie und Reperfusion (Teilprojektleiter Becker, Bernhard F. ;  Zahler, Stefan )
• B16 - Untersuchungen zum molekularen Mechanismus der Apoptose-Induktion durch Cathepsin L (Teilprojektleiter Grimm, Stefan )
• Z1 - Zentrale wissenschaftliche Koordination und Verwaltung (Teilprojektleiterin Jochum, Marianne )
• Z2 - Zentrale pathomorphologische Klassifikation und wissenschaftlich-methodische Weiterentwicklung (Teilprojektleiterin Jochum, Marianne )

• Antragstellende Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Sprecherin: Professorin Dr. Marianne Jochum (†)