Thioamidsubstituierte benzanellierte Heterocyclen als hochaffine, selektive Kaliumkanal-Öffner
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ausgehend von den Ergebnissen des Vorläuferprojekts wurde versucht, durch Aufweitung des heterocyclischen Fünfrings in Benzothiazolen zu heterocyclischen Sechs- und Siebenringen mit Carbothioamid- Seitenketten höheraffine Kaliumkanalöffner zugänglich zu machen. Dabei ist es gelungen, zwei neue Strukturtypen zu identifizieren, von denen zumindest einzelne Vertreter eine einstellig mikromolare Affinität am SUR2B/Kir6.1-Rezeptoren der Kaliumkanäle in der glatten Muskulatur aufweisen. Bei den Kaliumkanalöffnern „mit neuem Gesicht“ ohne nahe strukturelle Verwandtschaft zu literaturbekannten Wirkstoffen dieser Art handelt es sich zum Einen um Isothiochromanone mit Carbothioamid-Seitenkette, zum Andern um carbothioamidsubstituierte carboaromatische Carbonsäuren, welche zufällig durch Ringöffung des Heterocyclus entstanden waren und dann gezielt hergestellt wurden. Der signifikanten Affinität der neuen Verbindungen an den Kaliumkanälen der glatten Muskulatur (SUR2B/Kir6.1-Zellen) steht eine um ein bis zwei Größenordnungen niedrigere Affinität an den Kaliumkanälen des Pankreas (SUR1B/Kir6.2) gegenüber. Dies bedeutet, dass mit den hier entwickelten Wirkstoffen auch eine hohe Selektivität – neben der Affinität ein ebenso wichtiges Ziel des Projekts – erreicht werden konnte. Die Strukturen der Isothiochromanone mit hoher Affinität fügen sich zwanglos in das im Vorläuferprojekt als Arbeitshypothese vorgeschlagene Pharmakophor-Modell mit den drei Domänen ein: elektronenreiche Region, Wasserstoffbrücken-Region und sterisch anspruchsvolle, lipophile Seitenkette. Doch auch die durch Zufall entdeckten aktiven Carbonsäuren sind mit diesem Modell kompatibel, und die bei ihnen ermittelte Affinität und Selektivität mag dazu dienen, die Gültigkeit unseres Pharmakophor-Modells zu untermauern. Es gelang also in diesem Projekt, zwei Verbindungsklassen zu identifizieren, die als Leitstrukturen bei der Entwicklung von Kaliumkanalöffnern dienen und Anregung zu weitergehenden Verbesserungen und Erarbeitung von Struktur-Wirkungsbeziehungen bieten könnten. Dies wird freilich – nach Publikation unserer Ergebnisse – anderen, an der Thematik interessierten Arbeitsgruppen überlassen bleiben. Gleiches gilt für die hier erstmals als Kaliumkanalöffner identifizierten Benzodithiepine mit Carbothioamid-Seitenketten: auch hier könnte die Fortführung der Arbeiten zu Derivaten mit höherer Affinität führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Allosteric interaction of diazoxide derivatives and [(3)H]-P-1075 on SUR2B-type K(ATP) channels, Naunyn-Schmiedebergs Arch. of Pharmacol., 2011, 383 (Suppl. 1), 39
C. Schmidt, A. Fischer, D. Grittner, M. Braun, H. Lemoine
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(2015) Allosteric interaction of SUR-tetramers in the regulation of agonist and antagonists action in SUR2B/Kir6.1-type KATP channels, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2015, 388 (Suppl. 1),19
A. Sachs, C. Schmidt, K. Rauhaus, A. Fischer, M. Braun, H. Lemoine
