Neuro-adipöse und räumliche Aktivierung von Makrophagen bei der Herzreparatur

• Antragstellerin: Dr. Suphansa Sawamiphak
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548239319

Der Myokardinfarkt (MI) ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Die derzeitigen therapeutischen Strategien, die sich in erster Linie darauf konzentrieren, den pathologischen Umbau des linken Ventrikels nach der Verletzung abzuschwächen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren zu modulieren, entsprechen nicht dem klinischen Bedarf. Alternative Strategien, mit denen versucht wird, verlorene Kardiomyozyten durch stammzell-, biomaterial- oder pharmakologiebasierte Eingriffe zu ersetzen, sind nur begrenzt wirksam. Im Gegensatz zu erwachsenen menschlichen Herzen mit vernachlässigbarem Regenerationspotenzial, die Myokardschäden durch die Bildung einer permanenten, nicht kontraktilen, fibrotischen Narbe reparieren, können sich Zebrafischherzen vollständig regenerieren. Studien, die den intrinsischen Mechanismus der narbenlosen Reparatur des Teleost-Herzens aufklären, haben gezeigt, dass eine wirksame therapeutische Strategie die Selbsterneuerung des Herzmuskels fördern und gleichzeitig die fibrotische Reaktion regulieren muss, um eine rechtzeitige Rückbildung der Narbe zu ermöglichen und das kontraktile Gewebe von der Versteifung zu entlasten. Wichtig ist, dass diese Ereignisse, die die regenerative Reparatur des Herzens steuern, durch komplizierte Wechselwirkungen zwischen dem Nerven-, Immun- und Herz-Kreislauf-System erreicht werden können. Unsere jüngsten Ergebnisse haben gezeigt, dass die vorübergehende fibrotische Reaktion, die für die Auflösung der Narbe und das Nachwachsen des Herzmuskels entscheidend ist, eine neuronale Signalisierung der Makrophagenaktivierung erfordert. Eine Schlüsselfrage, die sich aus diesem neu erkannten neuro-immunen Crosstalk ergibt, ist, warum dieser Mechanismus die regenerative Reparatur im menschlichen Herzen nicht fördert. Hier wollen wir den Einfluss von Fettleibigkeit, dem häufigsten Risikofaktor für Herzinfarkt beim Menschen, auf die neuronale Regulierung der Immunantwort auf Herzverletzungen untersuchen. Durch die Modellierung eines akuten Herzinfarkts in Anwesenheit von fettleibigen Zebrafischen werden wir den kausalen Zusammenhang zwischen dem metabolischen Stresszustand und dem Regenerationspotenzial untersuchen. Darüber hinaus wollen wir die Rolle der durch Fettleibigkeit verursachten Umgestaltung der Mikroumgebung des Herzgewebes für die lokale neuronale Leistung und die Reaktion der ansässigen Makrophagen auf die Signalgebung entschlüsseln. Die Ergebnisse der hier vorgeschlagenen Studie werden voraussichtlich unser Verständnis der nervös-immunen Orchestrierung der narbenlosen Reparatur des Herzens verbessern, was direkte Auswirkungen auf die rechtzeitige Kontrolle der fibrotischen Reaktion und die Nutzung des pro-regenerativen Potenzials der Immunzellen im klinischen Umfeld hat, wenn MI häufig mit dem metabolischen Syndrom einhergeht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen