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Projekt
Physiologische Funktion und Transporteigenschaften des SLC26A9 Anionentransporters im Magen- und Alveolarepithel
Antragstellerin
Professorin Dr. Ursula Seidler
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426950122
Der Anionentransporter SLC26A9 wird in den Epithelien der Lunge und des Magens stark, und in Dünn-darm, Pankreas und Niere schwächer exprimiert. SLC26A9 Polymorphismen sind mit einer erhöhten Inzidenz von Mekonium Ileus, exokriner und endokriner Pankreasinsuffizienz, schlechterem pulmonalem Therapieansprechen bei Patienten mit Mukoviszidose assoziiert. Slc26a9-knockout Mäuse weisen ebenfalls funktionelle Defekte in Lunge, Darm, Pankreas und Niere auf. Besonders dramatisch ist eine sehr hohe Mortalität der slc26a9-/- Mäuse kurz nach der Geburt, möglichweise durch eine unzureichende Flüssigkeitsabsorption aus den Alveoli, und ein Verlust der gastralen Säuresekretion mit früher Entwicklung von Magenkarzinomen in den überlebenden slc26a9-/- Mäusen. Die Molekularstruktur wurde vor kurzem mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie erforscht, und der SLC26A9 als ein schneller Cl- Uniporter charakterisiert. Trotz diesen enormen Wissensfortschrittes ist die physiologische Funktion des Slc26A9 und seine Regulation in den ihn endogen exprimierenden Epithelien nicht verstanden. Da sich während der letzten Antragsperiode neue technischen Möglichkeiten ergeben haben, haben wir uns für die nächste Antragsperiode folgende Ziele gesetzt: 1. Wir werden mit Hilfe der jetzt vorhandenen SLC26a9 nanobodies die exakte zelluläre Lokalisation des SLC26A9 in murinen und humanen Epithelien von Magen, Lunge, Pankreas und Darm erforschen, 2. Wir werden humane Organoide aus dem Magenepithel generieren, mit Hilfe der Crispr/Cas9 Methode die endogene SLC26A9 Expression ablatieren, flag-markiertes SLC26A9 in diesen Organoiden exprimieren, und mit aus diesen drei Organoid-Linien gezüchteten Epithelien die Funktion und Regulation des SLC26A9 unter Verwendung elektrophysiologischer, fluorometrischer, biochemischer und konfokaler Techniken verstehen lernen. 3. Wir werden Alveolarzellkulturen aus muriner (und ggf. humaner) Lunge isolieren und die Funktion von SLC26A9 in diesen Epithelien erforschen. Wir gehen davon aus, dass die Versuche ein umfassendes Verständnis der physiologischen Funktion des SLC26A9 in Darm und Lunge, den beiden Organen mit der höchsten endogenen SLC26A9 Expression, möglichen werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
