SFB 610:  Protein-Zustände mit zellbiologischer und medizinischer Relevanz

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5485142

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Proteine, die ihren Zustand ändern, spielen eine immer bedeutendere Rolle bei vielen zellulären Prozessen. Schwerpunkt des SFB 610 waren die Untersuchungen von Proteinzuständen und deren Auswirkungen auf zellbiologisch und medizinisch bedeutende Vorgänge. Zentral war dabei jeweils das Protein. Proteinzustände, die charakterisiert wurden, umfassten nicht-kovalente Modifizierungen, Faltungszustände, Konformationsänderungen, Dimer- und Oligomerisierungen. Diese Proteinzustände wurden im Projektbereich A bearbeitet. Die Beeinflussung solcher Zustände durch Liganden und die Entwicklung von hierfür geeigneten Ligandensystemen war der Fokus im Projektbereich B. Im Teilbereich C wurden darüber hinaus kovalente Modifizierungen von Proteinen bearbeitet, die in verschiedenen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Das Konzept des SFB 610 hat sich über diesen Zeitraum der Förderung vollkommen bewährt. Der Austausch zwischen Halle und Leipzig war äußerst rege und viele hochschulübergreifende Zusammenarbeiten wurden entwickelt, verstärkt oder fokussiert. Die erste Förderperiode war durch die Etablierung einer Vielzahl von neuen Kooperationen gekennzeichnet, die ohne die intensiven Diskussionen vor allem während der externen Workshops sich ansonsten nicht ergeben hätten. In der zweiten Förderperiode haben sich starke Kooperationsfelder herauskristallisiert, die die Zusammenarbeiten auf mehrere Schwerpunkte fokussiert hat. In der dritten Förderperiode wurden wesentliche Ergebnisse erzielt. Während die Proteinzustände stets im Mittelpunkt standen, hatten sich in den letzten Jahren auch inhaltliche Schwerpunkte abgezeichnet. Diese lassen sich am besten mit folgenden Begriffen umschreiben: Strukturelle Charakterisierung von Proteinkonformationsänderungen; G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; Enzymmodifizierungen und -modifikationen; Zelluläre Konsequenzen von Proteinzuständen. Anhand dieser vier Forschungsfelder konnte in allen drei Förderperioden die Bedeutung von Proteinzuständen sehr detailliert analysiert werden. Dabei hat sich gezeigt, dass in verstärktem Maße und mit Zunahme unserer Kenntnisse die Projektbereiche stark interagieren, und z. B. zelluläre Konsequenzen von Proteinzuständen durch strukturelle Methoden besser analysiert werden können, molekular definierte Peptide die Funktion von Proteinmodifikationen in zellulären Systemen erklären, rekombinant hergestellte Proteine strukturell und funktionell charakterisiert werden oder molekular und strukturell charakterisierte Enzyme im zellulären Kontext eine Bedeutung erlangen. Besonders bewährt haben sich auch die beiden Z-Projekte, die in vielen Kooperationen essentiell waren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Su(var) genes regulate the balance between euchromatin and heterochromatin in Drosophila. Genes Dev. 2004;18:2973-2983
  Ebert A, Schotta G, Lein S, Kubicek S, Krauss V, Jenuwein T, Reuter G
  
• Spatial regulation of b-actin translation by Src-dependent phosphorylation of ZBP1. Nature. 2005;438:512-515
  Hüttelmaier S, Zenklusen D, Lederer M, Dictenberg J, Lorenz M, Meng X, Bassell G, Condeelis J, Singer RH
  
• The armadillo protein p0071 regulates Rho signalling during cytokinesis. Nat Cell Biol. 2006(12):1432-40
  Wolf A, Keil R, Götzl O, Mun A, Schwarze K, Lederer M, Hüttelmaier S, Hatzfeld M
  
• ZBP1 regulates mRNA stability during cellular stress. J Cell Biol. 2006;175(4):527-34
  Stöhr N, Lederer M, Reinke C, Meyer S, Hatzfeld M, Singer RH, Huttelmaier S
  
• Heterochromatin formation in Drosophila is initiated through active removal of H3K4 methylation by the LSD1 homolog SU(VAR)3-3. Mol. Cell 2007;26:103-115
  Rudolph T, Yonezawa M, Lein S, Heidrich K, Kubicek S, Schäfer C, Phalke S, Walther M, Schmidt A, Jenuwein T, Reuter G
  
• Interleukin-6 dependent survival of multiple myeloma cells involves the Stat3-mediated induction of microRNA-21 through a highly conserved enhancer. Blood. 2007;110:1330-3
  Löffler D, Brocke-Heidrich K, Pfeifer G, Stocsits C, Hackermüller J, Kretzschmar AK, Burger R, Gramatzki M, Blumert C, Bauer K, Cvijic H, Ullmann AK, Stadler PF, Horn F
  
• Artificial Chemokines: Combining Chemistry and Molecular Biology for the Elucidation of Interleukin-8 Functionality. J Am Chem Soc. 2008;130:15311-7
  David R, Günther R, Baumann L, Lühmann T, Seebach D, Hofmann H-J, Beck- Sickinger AG
  
• Biophysical characterisation of refolded Drosophila Spätzle, a cystine knot protein, reveals distinct properties of three isoforms. J Biol Chem. 2008;283:32598-609
  Hoffmann A, Funkner A, Neumann P, Juhnke S, Walther M, Weininger U, Schierhorn A, Balbach J, Reuter G, Stubbs, MT
  
• Drug testing on 3D in vitro tissues trapped on a microcavity chip. Lab Chip. 2008;8:879-84
  Kloss D, Fischer M, Rothermel A, Simon JC, Robitzki AA
  
• GPC receptors and not ligands decide the binding mode in neuropeptide Y multireceptor/ multiligand system. Biochemistry. 2008;47:5905-14
  Lindner D, van Dieck J, Merten N, Mörl K, Günther R, Hofmann H-J, Beck-Sickinger AG
  
• A cyclosporin derivative discriminates between extracellular and intracellular cyclophilins. Angew Chem Int Ed. 2009;49:213-215
  Malesevic M, Kuhling J, Erdmann F, Balsley MA, Bukrinsky MI, Constant SL, Fischer G
  
• ADAM10 is the constitutive functional sheddase of CD44 in human melanoma cells. J Invest Dermatol. 2009;129:1471-82
  Anderegg U, Eichenberg T, Parthaune T, Haiduk C, Saalbach A, Milkova L, Ludwig A, Grosche J, Averbeck M, Gebhardt C, Voelcker V, Sleeman JP, Simon JC
  
• Augmented photoswitching modulates immune signaling. Nat Chem Biol. 2009;5:724-726
  Zhang YX, Erdmann F, Fischer G
  
• Cyclophilins contribute to Stat3 signaling and survival of multiple myeloma cells. Oncogene. 2009;28:2784-95
  Bauer K, Kretzschmar AK, Cvijic H, Blumert C, Löffler D, Brocke-Heidrich K, Schiene- Fischer C, Fischer G, Sinz A, Clevenger CV, Horn F
  
• Lysteriolysin O as a cytotoxic component of an immunotoxin. Prot Science. 2009;18:1210-20
  Bergelt S, Frost S, Lilie H
  
• Passing the baton in class B GPCRs: peptide hormone activation via helix induction? Trends Biochem Sci. 2009;34:303-310
  Parthier C, Reedtz-Rung, S, Rudolph R, Stubbs MT
  
• Prokaryotic expression, in vitro folding, and molecular pharmacological characterization of the neuropeptide Y receptor type 2, Biotechnol Prog. 2009;25:1732-1739
  Schmidt P, Lindner D, Montag C, Berndt S, Beck-Sickinger AG, Rudolph R, Huster D
  
• Type I arginine methyl transferases PRMT1 and 3 act distributively. J Biol Chem. 2009;284:8274-82
  Kölbel K, Ihling C, Bellmann-Sickert K, Neundorf I, Beck-Sickinger AG, Sinz A, Kühn U, Wahle E
  
• A reconstitution protocol for the in vitro folded human G protein-coupled Y2 receptor into lipid environment. Biophys Chem. 2010;150:29-36
  Schmidt P, Berger C, Scheidt HA, Berndt S, Bunge A, Beck-Sickinger AG, Huster D
  
• Ligandinduced internalization and recycling of the human neuropeptide Y2 receptor is regulated by its carboxyl-terminal tail. J Biol Chem. 2010;285:41578-90
  Walther C, Nagel S, Gimenez LE, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG
  
• Structural and functional evolution of the trace amine-associated receptors TAAR3, TAAR4 and TAAR5 in primates. PLoS One. 2010;5:e11133
  Stäubert C, Böselt I, Bohnekamp J, Römpler H, Enard W, Schöneberg T
  
• An electrode array for electrochemical immuno-sensing using the example of impedimetric tenascin C detection. Lab Chip. 2011;11:2884-92
  Steude A, Schmidt S, Robitzki A, Pänke O
  
• Antiprion drugs 6-aminophenanthridine and guanabenz reduce PABPN1 toxicity and aggregation in oculopharyngeal muscular dystrophy. EM- BO Mol Med. 2011;3:35-49
  Barbezier N, Chartier A, Bidet Y, Buttstedt A, Voisset C, Galons H, Blondel M, Schwarz E, Simonelig M
  
• Assessment of a fully active class A G protein-coupled receptor isolated from in vitro folding. Biochemistry. 2011;50:9817-25
  Bosse M, Thomas L, Hassert R, Beck-Sickinger AG, Huster D, Schmidt P
  
• Binding specificity of the ectodomain of the parathyroid hormone receptor. Biophys Chem. 2011;154:66-72
  Drechsler N, Frobel J, Jahreis G, Gopalswamy M, Balbach J, Bosse-Doenecke E, Rudolph R
  
• Molecular architecture and structural basis of allosteric regulation of eukaryotic phosphofructokinases. FASEB J. 2011;25:89-98
  Sträter N, Marek S, Kuettner EB, Kloos M, Keim A, Brüser A, Kirchberger J, Schöneberg T
  
• NH exchange in point mutants of human ubiquitin" Int J Biol Macromol. 2011;49:154-60
  Jahr N, Fiedler E, Günther R, Hofmann H-J, Berger S
  
• Solid-State NMR of Aβ Protofibrils Implies a β-Sheet Remodelling upon Maturation into Terminal Amyloid Fibrils. Angew Chem Int Ed Engl. 2011;50:2837-40
  Scheidt HA, Morgado I, Rothemund S, Huster D, Fändrich M
  
• Solid-state NMR of Aβ protofibrils implies a β-sheet remodelling upon maturation into terminal amyloid fibrils. Angew Chemie Int Ed. 2011;50: 2837-40
  Scheidt HA, Morgado I, Rothemund S, Huster D, Fändrich M
  
• Transient Enzyme-Substrate Recognition Monitored by Real-Time NMR. J Am Chem Soc. 2011;133:11154-62
  Haupt C, Patzschke R, Weininger U, Gröger S, Kovermann M, Balbach J
  
• Functional linkage of adenine nucleotide binding sites in mammalian muscle 6-phosphofructokinase. J Biol Chem. 2012, 287:17546-53
  Brüser A, Kirchberger J, Kloos M, Sträter N, Schöneberg T
  
• Genetically encoded photocrosslinkers as molecular probes to study G-protein-coupled receptors (GPCRs). Angew Chem Int Ed Engl. 2012;51:310-2
  Beck-Sickinger AG, Budisa N
  
• Induced tauopathy in a novel 3D-culture model mediates neurodegenerative processes: a real-time study on biochips. PLoS One. 2012;7:e49150
  Seidel D, Krinke D, Jahnke H-G, Hirche A, Kloß D, Mack TGA, Striggow F, Robitzki AA
  
• Influence of lithium cations on prolyl peptide Bonds. J Pept Sci. 2012;18:400-4
  Kunz C, Jahreis G, Günther R, Berger S, Fischer G, Hofmann H-J
  
• Molecular basis of β-amyloid oligomer recognition with a conformational antibody fragment. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:12503-8
  Morgado I, Wieligmann K, Bereza M, Rönicke R, Meinhardt K, Annamalai K, Baumann M, Wacker J, Hortschansky P, Malešević M, Parthier C, Mawrin C, Schiene- Fischer C, Reymann KG, Stubbs MT, Balbach J, Görlach M, Horn U, Fändrich M
  
• Peptide backbone conformation affects the substrate preference of protein arginine methyltransferase 1. Biochemistry 2012;51:5463-75
  Kölbel K, Ihling C, Kühn U, Neundorf I, Otto S, Stichel J, Robaa D, Beck-Sickinger AG, Sinz A, Wahle E
  
• Polyalanine-independent Conformational conversion of nuclear poly(A)-binding protein PABPN1. J Biol Chem. 2012;287:22662-671
  Winter R, Kühn U, Hause G, Schwarz E
  
• The GPS motif is a molecular switch for bimodal activities of adhesion class G protein-coupled receptors. Cell Rep. 2012;2,321-331
  Prömel S, Frickenhaus M, Hughes S, Mestek L, Staunton D, Woollard A, Vakonakis I, Schöneberg T, Schnabel R, Russ AP, Langenhan T
  
• Expression and characterization of the N- and C-terminal domains of E. coli 5’-nucleotidase. FEBS Lett. 2013;587:460-6
  Krug U, Patzschke R, Zebisch M, Balbach J, Sträter N
  
• Production of Polyomavirus-like particles in a Gal80p knock out strain of the yeast Kuyveromyces lactis. Prep Biochem Biotechnol. 2013;43:217-35
  Simon C, Schaepe S, Breunig KD, Lilie H