Schilddrüsenhormon-abhängige Regulation der adulten hippokampalen Neurogenese

• Antragsteller: Dr. Steffen Mayerl
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548527247

Die adulte hippokampale Neurogenese stellt einen zentralen Prozess für die Hippokampus-abhängige Lern- und Gedächtnisleistung dar. In diesem fein koordinierten Programm proliferieren zunächst Stamm- und Vorläuferzellen in der subgranularen Zone des Hippokampus, um anschließend zu differenzieren, zu migrieren und zu neuen Körnerzell-Neuronen zu reifen, welche funktionell in das bestehende Körnerzellnetzwerk integriert werden. Neben verschiedenen extrinsischen und intrinsischen Faktoren, die diesen Prozess regulieren, hängt die Neurogenese im adulten Hippokampus maßgeblich vom Vorhandensein von Schilddrüsenhormonen (SDH) ab. In Tiermodellen wurde nachgewiesen, dass eine im Erwachsenenalter auftretende Hypothyreose die adulte hippokampale Neurogenese und Hippokampus-abhängige Gehirnfunktionen beeinträchtigt. Ebenso ist eine adulte Hypothyreose bei Patienten mit Lern- und Gedächtnisstörungen verbunden, die durch ein beeinträchtigtes neurogenes Programm im Hippokampus erklärt werden können. Im SDH Signalweg vermitteln Transporter zunächst die SDH-Transmembranpassage in Zielzellen, in denen SDH dann seine kernständigen Rezeptoren binden und aktivieren kann. In meinen vorangegangenen Studien konnte ich eine stark verminderte adulte hippokampale Neurogenese bei Mäusen mit globaler Deletion der SDH-Transporter Mct8 und Oatp1c1 nachweisen. Darüber hinaus konnte ich das Vorhandensein von Mct8 und Oatp1c1 sowie des SDH-Rezeptors TRα1 innerhalb der neurogenen Linie als auch in der Stammzellnische dokumentieren. Es bleibt jedoch offen, wie genau sich Störungen in der zell-spezifischen SDH-Signalübertragung direkt und indirekt auf das Voranschreiten im neurogenen Programm auswirken. Wir sind bestrebt, die zell-autonomen und nicht-zell-autonomen Wirkungen von SDH auf die Regulation der adulten hippokampalen neurogenen Linie aufzuklären. Zu diesem Zweck werden wir zell-spezifische Mausmutanten einsetzen, die eine dominant negative Form von TRα1 in der neurogenen Linie des adulten Hippokampus exprimieren oder eine Deletion von Mct8/Oatp1c1 innerhalb der Linie, nur in Astrozyten oder nur in Endothelzellen aufweisen. Mittels Verhaltensanalysen, lineage tracing und hochauflösender konfokaler Mikroskopie werden wir neue Einblicke in die zell-spezifische Funktion von Komponenten des SDH Signalweges für die Regulation der adulten hippokampalen Neurogenese und hippokampaler Funktionen in vivo gewinnen. Darüber hinaus werden RNA-Sequenzierungsstudien die zugrundeliegenden Mechanismen offenlegen. Zusammenfassend werden unsere geplanten Studien das Verständnis, wie SDH das adulte hippokampale neurogene Programm steuert, erheblich erweitern und uns perspektivisch ermöglichen, den regulatorischen Einfluss von SDH zu nutzen, um das neurogene Programm bei Lern- und Gedächtnisstörungen zu stimulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen