Nukleare Synthese von Acyl-CoAs bei der Reprogrammierung von Chromatin und Genaktivität

• Antragstellerin: Dr. Marta Russo
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548812767

Metabolismus und Genexpression, zwei grundlegende biologische Prozesse, sind eng miteinander verknüpft und wirken bei der Regulierung von Zellfunktionen und physiologischen Aktivitäten zusammen. Stoffwechselenzyme und ihre Nebenprodukte, die Metaboliten, spielen eine entscheidende Rolle bei der Veränderung der Chromatinstruktur und beeinflussen dadurch die Genexpression. Traditionell haben sich Wissenschaftler vor allem auf die Untersuchung von Stoffwechselwegen in zellulären Kompartimenten außerhalb des Zellkerns, insbesondere in Mitochondrien, konzentriert. Es gibt jedoch immer mehr Evidenz für die Aktivität von Stoffwechselenzymen innerhalb des Zellkerns, insbesondere von Enzymen, die am Acyl-Coenzym-A-Stoffwechsel beteiligt sind, der sich direkt auf Histonmodifikationen auswirkt. Kürzlich entdeckte ich die Existenz von drei metabolischen Enzymkomplexen in den Kernen von Säugetierzellen, zusätzlich zu ihrer bekannten Lokalisierung in den Mitochondrien. Es ist bezeichnend, dass diese Enzymkomplexe mit dem Mediator-Komplex interagieren, einem wichtigen Vermittler der Gentranskription durch die RNA Polymerase II. Ich konnte zeigen, dass diese Kernenzyme ihre Funktionalität und die Fähigkeit, ihre Metaboliten zu produzieren, beibehalten, wenn sie im Zellkern an Mediator gebunden sind, während sie sich auch an Mediator-Zielgenen anreichern. Folglich tragen ihre Produkte zur Histonmodifikation und zur Regulierung der Genexpression bei. Diese Entdeckung erlaubt uns eine faszinierende Hypothese aufzustellen: Stoffwechselenzyme im Zellkern regulieren die Genexpression durch die Produktion von Metaboliten. Wir glauben, dass dieser Mechanismus besonders für Zellen wie Makrophagen von Bedeutung sein könnte, also für Immunzellen, die ihre Genaktivität rasch anpassen, wenn sie Gefahrensignale erkennen. Dennoch sind wesentliche molekulare Details des Zusammenspiels zwischen nukleären Stoffwechselenzymen und der Transkriptionsmaschinerie noch unklar. Meine Ziele sind daher: 1) den Einfluss dieser Kernenzyme auf die Genregulation zu untersuchen; 2) neue Proteininteraktionen dieser Enzyme im Zellkern zu identifizieren; und 3) die Struktur dieser Enzyme und ihre Interaktionen mit dem Mediator-Komplex zu analysieren. Durch den Einsatz von fortschrittlichen ‘omics-basierten Ansätzen, “metabolite tracing“ und bildgebenden Verfahren zielt meine Forschung darauf ab, die funktionelle Dynamik und die strukturellen Merkmale dieser Interaktionen zu erhellen. Makrophagen werden als wichtiges zelluläres Modell dienen, da sie als Reaktion auf Gefahrensignale ihre Genexpression und ihren Stoffwechsel schnell umprogrammieren. Zusammengefasst zielt die Forschung darauf ab, Einblicke in das entscheidende Zusammenspiel zwischen Stoffwechsel und Transkriptionsregulierung zu geben und die Rolle der nuklearen Stoffwechselenzyme bei der Genregulierung zu ergründen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen