Teilen bedeutet Fürsorge - Mikroglia unterstützen Neuronen durch Tunneling Nanotubes

• Antragstellerin: Dr. Hannah Scheiblich
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548919474

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste altersbedingte neurodegenerative Erkrankung mit einer Prävalenz von 1 % bei Menschen über 65 Jahren. Charakteristische Merkmale sind die Bildung intraneuronaler Einschlüsse, reich an dem Protein Alpha-Synuclein (α-syn), und eine fortschreitende Neuroinflammation, die letztlich zu neuronaler Dysfunktion und Degeneration führt. Mikroglia, residente Immunzellen im ZNS, reagieren auf fehlgefaltete Proteine durch Aktivierung von Entzündungswegen und kontrollieren die Ablagerung von α-syn durch Aufnahme und Abbau dieser Proteine. In einer kürzlich in Cell veröffentlichten Studie haben wir gezeigt, dass Mikroglia aggregiertes α-syn untereinander umverteilen können, um den Proteinabbau zu erleichtern, was ihr Überleben verbessert. Es ist jedoch unklar, ob Mikroglia auch den α-syn-Spiegel in Neuronen senken können, um diese vor Dysfunktion und Zelltod zu schützen. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Mikroglia über Tunneling Nanotubes mit Neuronen verbunden sind, um fibrilläres α-syn aus Neuronen aufzunehmen. Gleichzeitig spenden Mikroglia gesunde Mitochondrien an α-syn-belastete Neuronen, um die neuronale Gesundheit zu erhalten und oxidativen Stress zu reduzieren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Mikroglia einen neuen Mechanismus zur Proteinhomöostase bei Morbus Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen bereitstellen könnten. Die Untersuchung der Interaktionen zwischen Neuronen und Mikroglia über TNTs ist daher entscheidend für das Verständnis der Rolle der Mikroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen. Dabei setze ich mir als Ziel, die Mechanismen zu verstehen, die dazu beitragen, dass Mikroglia die Entfernung von α-syn aus Neuronen über interzelluläre TNTs erleichtern. Welche neuronalen Signalmoleküle sind für die Rekrutierung von Mikroglia notwendig? Wie können Mikroglia gesunde von kranken Neuronen unterscheiden und gezielt dort Hilfe leisten, wo diese benötigt wird? Wie ist die Kontaktbildung zwischen Neuronen und Mikroglia reguliert und wie wird der Austausch von „Frachten“ kontrolliert und gesteuert? Können wir diesen „Frachtenaustausch“ so modulieren, dass wir die positiven Auswirkungen auf das neuronale Überleben unterstützen können? All diese Fragen möchte ich mit den im vorliegenden Projekt vorgeschlagenen Experimenten beantworten. Insgesamt schlägt dieser Antrag also einen neuartigen zellulären Mechanismus vor, der das Potenzial hat, unser Verständnis der Mikroglia-Funktion während der Gehirnhomöostase und des Krankheitsverlaufs zu verändern und neue therapeutische Ansätze für neurodegenerative Hirnerkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen