Untersuchung der Mechanismen des kardiomyozytenvermittelten Crosstalks bei vaskulärem Zellumbau und zellulärem Stress - auf dem Weg zu regenerativen Therapien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Samuel Sossalla; Professorin Dr. Laura C. Zelarayan-Behrend
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549060740

Die Kombination von Therapien der Herzinsuffizienz, die auf die Reduktion von Stress der Kardiomyozyten und die Proangiogenese abzielen, gilt in der Klinik als sehr vielversprechend, was das Ziel des vorliegenden Antrages ist. Wir haben bereits die Bedeutung der Wnt-Aktivierung beim hypertrophen Umbau beschrieben, die (i) eine zellautonome pathologische Umprogrammierung der Kardiomyozyten und (ii) zellnonautonome vaskuläre Entwicklungsprogramme auslöst. Diese Herzen zeigten eine Hochregulierung des Insulin-Wachstumsfaktor-bindenden Proteins (IGFBP) 5. Darüber hinaus haben wir diese Hochregulierung auf Einzelzellebene in Kardiomyozyten, glatten Muskelzellen und mesothelial-epikardialen Zellen mit gleichzeitig erhöhten Serumspiegeln in Mäusen mit dekompensierter Drucküberlastung validiert und im Herzen von Patienten mit Herzinsuffizienz nachgewiesen. Die endogene Aktivierung der IGFBP5-Expression in Kardiomyozyten mit Hilfe des CRISPRa-Ansatzes reichte aus, um den Serumspiegel zu erhöhen und ein Transkriptionsprogramm auszulösen, das an der Entwicklung von Gefäßzellen beteiligt ist, sowie zellulären Stress und Entzündungen zu hemmen. Wir vermuten, dass die endogene Hochregulierung von IGFBP5 im kranken Myokard möglicherweise zu spät erfolgt, um eine wirksame zelluläre Reparation einzuleiten. Basierend auf unseren Erkenntnissen schlagen wir ein Crosstalk zwischen Kardiomyozyten und vaskulären Zelllinien vor, die die Aktivierung von vaskulären Entwicklungs- und Reparationsprogrammen sowie der Schutzwirkung für Kardiomyozyten einschließt, bei der IGFBP5 eine Rolle spielen könnte. In dieser Studie wollen wir diesen Mechanismen aufklären, und klären inwieweit sie zur effektiven Regeneration von Gefäßzellen und zum Schutz von Kardiomyozyten bei pathologischen Umbauprozessen beim Menschen beitragen können. Um diese Ziele zu erreichen, besteht die vorliegende Studie aus vier Arbeitspaketen: (I) Aufklärung der Rolle von IGFBP5 in verschiedenen Mikromilieus während der Reifungsphase und im erwachsenen gesunden und kranken Herzen; (II) Aufklärung der zellautonomen Effekte von IGFBP5 und seiner autokrinen und IGF-unabhängigen Funktionen in menschlichen iPSC-Herzzellen; (III) Definition der zell-non-autonomen Effekte sowie der Mechanismen des zellulären IGFBP5-Transports und der transkriptionellen Wirkungen in der kardialen Zell-Zell-Kommunikation sowie (IV) Aufklärung der Rolle von IGFBP5 bei der zellulären Remodellierung des menschlichen Herzens. Dieses Projekt wird Erkenntnisse über einen gut charakterisierten endogenen Mechanismus des Zell-Remodellierung in vivo und in menschlichen Modellen schaffen, indem transgene Technologien für die Transkriptionsmodulation in Tieren und hiPSCs, Bildgebung, zelluläre Elektrophysiologie und die Verwendung von Patientenmaterial eingesetzt werden. Auf diese Weise wird es möglich sein, die Lücke zwischen Grundlagen- und translationaler Forschung zu schließen und neue Konzepte für therapeutische Maßnahmen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen