Entschlüsselung der zellspezifischen Bedeutung von Homoarginin in der Atherosklerose

• Antragstellerin: Dorothee Atzler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549125635

Homoarginin (HA) ist eine körpereigene Aminosäure, die strukturell mit L-Arginin verwandt ist. In den letzten zehn Jahren haben verschiedenste epidemiologische und klinische Studien gezeigt, dass niedriges HA im Blut ein starker und unabhängiger Biomarker für das Auftreten von kardiovaskulären Ergebnissen sowie Mortalität darstellt. Anhand von Mausmodellen konnte ich einen kausalen Zusammenhang zwischen der Supplementation von HA und einer Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit zeigen. Obwohl verschiedenste Hypothesen aufgestellt wurden, konnte der zugrundeliegende Mechanismus von HA bislang nicht aufgeklärt werden. Kürzlich konnte ich zeigen, dass die HA-Supplementation in Mäusen vor Atherosklerose schützt. Mechanistisch konnten wir in dieser Studie erstmalig eine Hemmung von Myosin IIA durch HA in T-Zellen, einem zentralen Zelltyp in der Pathogenese der Atherosklerose, identifizieren. Diese Ergebnisse waren bahnbrechend, da sie sowohl einen proof-of-principle als auch eine erste mechanistische Erklärung für HA’s positive Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesundheit und speziell auf Gefäßerkrankungen liefern. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor weltweit Todesursache #1. Atherosklerose, eine durch erhöhte Blutfette getriggerte chronisch-entzündliche Erkrankung der kleinen und mittleren arteriellen Gefäße, stellt die häufigste zugrunde liegende Ursache dar. Trotz der kontinuierlichen Verbesserung in Diagnostik und Therapie, wie z.B. durch Lipidsenker, steigt die Prävalenz weiterhin an, so dass hier nach wie vor ein großer Bedarf an neuen therapeutischen Strategien besteht. Ziel dieses Projektes ist es, 1) die physiologische Bedeutung von HA aufzuklären, 2) zu identifizieren, warum niedrige HA-Konzentrationen ein so starker Prädiktor sind und 3) die zellspezifische Wirkungsweise von HA in der Pathogenese der Atherosklerose zu entschlüsseln. Hierzu werden wir stabil Isotopen-markiertes HA+11-Tracing in HA-defizienten und Wildtyp-Mäusen in Verbindung mit räumlichen Metabolom-Analysen und hochauflösender immuno-histochemischer Mikroskopie nutzen, um die systemische und zelluläre Verteilung von supplementiertem (HA+11) und endogenem HA zu bestimmen. Detaillierte mechanistische, funktionelle und topografische Analysen werden die zellspezifischen Funktionen von HA sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch in der Atherosklerose aufklären. Langfristiges Ziel dieses Projekts ist es, die physiologische Bedeutung von HA und seine Rolle in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen aufzuklären, um so die translationalen Lücken zu schließen und HA vom Biomarker zu einem möglichen neuen Therapeutikum weiterzuentwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen