Auswirkung des IL-15 Superagonisten N-803 und breit neutralisierender Antikörper auf das HIV Reservoir in der Entwicklung neuer Therapiestrategien

• Antragstellerin: Dr. Rachel Scheck
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549131684

Das für die AIDS-Pandemie verantwortliche humane Immundefizienz-Virus (HIV) führt bei den meisten Infizierten unbehandelt zum Tod und obwohl die antiretrovirale Therapie (ART) HIV in eine behandelbare chronische Krankheit gewandelt hat, gibt es weiterhin keine breit verfügbare Heilung. HIV integriert sein Genom in latente Immunzellen, die dem Immunsystem verborgen bleiben und das HIV-Reservoir bilden. Mit Blick auf eine Heilung sind reservoirgerichtete Therapien eine vielversprechende Option. Der langwirksame IL-15-Superagonist N-803 ist ein neuer Wirkstoff, welcher HIV aus der Latenz reaktiviert, Immuneffektorfunktionen aktiviert und das intakte Reservoir verringert. In Kombination mit breit neutralisierenden Antikörpern (bNAbs) zeigt N-803 vielversprechende Ergebnisse in nicht-humanen Primaten und in ersten klinischen Studien am Menschen, wo er bei einigen Individuen zu einer langfristigen Viruskontrolle führt. Im vorliegenden Projekt sollen die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Viruskontrolle anhand von Proben aus der klinischen Studie A5386 untersucht werden. Bei dieser Studie erhalten Teilnehmende entweder N-803 allein oder in Kombination mit zwei bNAbs. Nach Abschluss der Behandlung wird eine analytische ART-Unterbrechung durchgeführt. Die Veränderungen im HIV-Reservoir der A5386-Studienteilnehmenden sollen mit einer neu entwickelten Multicolor digitalen droplet-PCR quantifiziert werden, von der wir annehmen, dass sie eine höhere Sensitivität und Spezifität besitzt als etablierte Methoden. Darüber hinaus planen wir die Charakterisierung von Immunphänotypen anhand des HIV participant-derived xenograft (PDX)-Mausmodells. Die PDX-Mäuse werden mit differenzierten menschlichen CD4+-T-Zellen transplantiert und mit autologen Immuneffektortherapien getestet. Da keine naiven T-Zellen transplantiert werden, ermöglicht das Modell eine robuste HIV-Infektion ohne das Auftreten einer Graft-Versus-Host Disease. Um die T-Zell Antwort mit Veränderungen im Reservoir zu korrelieren, planen wir Proben von post-treatment Controllern aus der A5386-Studie in diesem Modell zu testen. Die hohe Lebenserwartung der Mäuse ermöglicht die Quantifizierung der Viruslast und die Identifikation viraler Escapemutationen. Aktuelle Forschung deutet auf eine Korrelation zwischen demografischen Markern, der HIV-Reservoirgröße und T-Zell Antwort hin. Ziel dieses Projekts ist es daher prädiktive Faktoren für eine langfristige Viruskontrolle nach Therapie mit N-803 und bNAbs zu finden. Die Teilnehmenden der A5386-Studie sollen nach Merkmalen, die das therapeutische Ansprechen auf N-803 und bNAbs beeinflussen könnten, stratifizieren werden, wie z. B. Alter, Geschlecht, Infektionszeitpunkt, ART-Dauer oder geschätzte Infektionsdauer vor ART-Initiierung. Ziel ist es biologische und demografische Marker zu identifizieren, die das Ansprechen auf reservoirgerichtete Therapien vorhersagen und die zugrundeliegenden Mechanismen einer Viruskontrolle nach erfolgter Therapie zu verstehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Brad Jones