Prädiktion des Therapieansprechens und ultrastrukturelle Analyse von Resistenzmechanismen bei Kopf-Hals-Karzinomen im xeno-freien ex vivo-Modell

• Antragstellerin: Dr. Elena Seiz
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549152081

Die Überlebensrate von Patienten mit Karzinomen im Kopf-Hals Bereich (HNSCC) wird durch die Resistenzentwicklung minimiert. Trotz multimodaler Therapiekonzepte konnte in den letzten Jahrzehnten die Überlebensrate von HNSCC-Patientin nicht verbessert werden. Im geplanten Projekt der Anschubfinanzierung über 12 Monate soll die Rolle von Mitochondrien bei der Resistenzentwicklung bei HNSCC untersucht werden. Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle, welche den Energiebotenstoff ATP herstellen. Sie regulieren in Tumorzellen den Stoffwechsel und tragen zur Entwicklung einer tumorfreundlichen Umgebung bei. Dabei spielen Prozesse wie Umgehen des Zelltodes und des Immunsystems eine große Rolle. Tumoren können die Wirkung einer Chemotherapie umgehen, indem sie den Wirkstoff aus der Krebszelle abtransportieren. Dies geschieht durch Transmembranproteine. Für die Untersuchung der Herstellung von Transmembranproteinen und der Änderung der Struktur von Mitochondrien eignet sich das ex vivo Modell, bei welchem kleine Tumorproben von Patienten und gesundes Gewebe experimentell behandelt wird. Der Vorteil ist die 3D-Abbildung eines Tumors, was den Verhältnissen im Menschen ähnlicher ist. Die Behandlung der Proben erfolgt über 10 Tage mit dem gängigen Chemotherapeutikum für HNSCC Cisplatin. Cisplatin soll die Herstellung von MDR1 (Multidrug Resistance-Related Protein) begünstigen, einem Transportprotein, welches wesentlich am Abtransport von Chemotherapeutika und somit an Resistenzentwicklung beteiligt ist. Der mitochondriale Metabolismus kann durch Hemmer der Transkription (mitochondriale RNA-Polymerase Hemmer) und der Translation (das Antibiotikum Doxycyclin) beeinflusst werden. Durch die Hemmung werden weniger mitochondriale Proteine gebildet, welche für die ATP-Herstellung notwendig sind. Damit soll die Aktivität und Entstehung von MDR1 gehemmt werden. Die Folge wäre eine Anreicherung von Cisplatin in der Krebszelle. Damit könnte das Medikament besser wirken und ein Resistenzmechanismus umgangen werden. Mitochondrien kommen jedoch auch in gesunden Zellen vor. Um Nebenwirkungen und Toxizität auf gesunde Zellen zu minimieren, sollen In den weiterführenden Untersuchungen im Rahmen des Folgeantrages Faktoren bestimmt werden, was Mitochondrien der Krebszellen von gesunden Zellen unterscheidet, um spezifische und gezielte Therapien bereitstellen zu können. Somit stellt dies in Zukunft eine Chance dar, das Therapieansprechen von Tumortherapien zu verbessern und die Lebenserwartung von Krebspatienten zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Annette Affolter