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Projekt
Epigenetische Regulation von Neurogenese und Neuronenverlust bei Neuroinflammation
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Jan Broder Engler; Dr. Sina Cathérine Rosenkranz
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523862973
Kognitive Beeinträchtigungen, Fatigue und Depressionen sind bei Menschen mit Multipler Sklerose (MS) weit verbreitet und beeinträchtigen ihre Lebensqualität erheblich. Die Ursache dieser Symptome hängt wahrscheinlich mit dem Verlust von Nervenzellen im Hippocampus zusammen, gegen den es derzeit keine verfügbaren Therapien gibt. Darüber hinaus sind die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen insbesondere die Rolle einer gestörten adulten Neurogenese und einer entzündlichen Neurodegeneration nach wie vor unklar. Durch Translatomanalysen konnten wir vor kurzem neuronal veränderte Gene im entzündeten Rückenmark entschlüsseln und haben festgestellt, dass der epigenetische Regulator und Histon-Methyl-Transferase G9a eine wichtige Rolle bei der Förderung der Neurodegeneration spielt, die auch an der Pathologie des entzündeten Hippocampus beteiligt sein könnte. Im entzündeten Hippocampus konnten wir eine signifikante IBA1-Mikroglia-Aktivierung, eine Verringerung der synaptischen Kontakte und einen Rückgang der reifen NeuN-positiven Neuronen sowie der Doublecortin (DCX)-positiven unreifen Neuronen feststellen. Dies deutet auf eine Beeinträchtigung der Neurogenese durch Entzündung im Hippocampus hin. Wir fanden auch heraus, dass die Level von H3K9me2, dem wichtigsten nachgeschalteten Ziel von G9a, in NeuN-positiven neuronalen Kernen im entzündeten Hippocampus erhöht waren, während eine G9a-Hemmung zu einer vollständigen Wiederherstellung der gesunden H3K9me2 Ausgangswerte führte. Außerdem erhöhte die G9a-Hemmung die Zahl der DCX-positiven unreifen Neurone im entzündeten Gyrus dentatus, was auf eine Rolle von G9a bei Regulation der Neurogenese hindeutet. Zusammenfassend gehen wir davon aus, dass eine Neuroinflammation zu einer epigenetischen und transkriptionellen Dysregulation in neuronalen Vorläuferzellen führt, die eine beeinträchtigte Neurogenese, eine reduzierte synaptische Plastizität und neuronale Degeneration zur Folge hat. In diesem Antrag wollen wir die epigenetische Kontrolle der Neurogenese und des neuronalen Verlusts bei Neuroinflammation entschlüsseln, um neue Behandlungsziele zur Bekämpfung der Hippocampus-Pathologie bei MS zu finden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
