Die Bedeutung der Expression von inhibitorischen Immuncheckpoints durch Makrophagen und deren Einfluss auf die immunologische Tumormikroumgebung beim Mundhöhlenkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Ann-Kristin Struckmeier
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549224982

Die Ansprechrate der Patienten mit einem Mundhöhlenkarzinom, welche mit einem Immuncheckpointinhibitor behandelt werden, liegt aktuell bei 25% und ist damit unzufriedenstellend. Die Mehrheit der Patienten entwickelt spätestens im Verlauf der Therapie eine Resistenz. Beobachtungen haben gezeigt, dass Patienten, welche nicht auf eine PD-1-Inhibitortherapie ansprechen, bestimmte redundante Makrophagenpopulationen aufweisen und es zudem unter Anti-PD-1-Inhibition zur Hochregulation bestimmter Makrophagenpopulationen kommt, welche ein protumorales Milieu fördern. Durch die bisherigen Erkenntnisse ergibt sich die Fragstellung, welche Bedeutung die Expression von inhibitorischen Immuncheckpoints auf Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), vor allem im Hinblick auf die weitere Tumormikroumgebung hat, und ob die Expression von inhibitorischen Immuncheckpoints durch TAMs einen wesentlichen Mechanismus der primären bzw. sekundären Immuncheckpointinhibitor-Resistenz unter PD-1-Inhibitor-Gabe darstellt. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Expression verschiedener inhibitorischer Immuncheckpoints im Kontext einer dynamischen Tumormikroumgebung mit besonderem Augenmerk auf die TAMs zu evaluieren. Im Hinblick auf die bisherigen Ergebnisse sind vor allem vertiefte Geno- und Immunophänotypisierungen erforderlich. Diese sollen mithilfe von Single-cell RNA sequencing, Fluorescence Activated Cell Sorting und Cytometric Bead Arrays realisiert werden. Im letzten Schritt soll der Einfluss der singulären und kombinierten Immuncheckpointinhibition auf den Phänotyp von TAMs, vor allem im Hinblick auf ihre Immuncheckpoint-Expression sowie additiv das Zytokinprofile untersucht werden. Die Ergebnisse des vorliegenden Projektes sollen die Grundlage für weitere Untersuchungen darstellen, bei welchen in vivo durch die Manipulation der Makrophagenanzahl und -funktion kausale Zusammenhänge mit der Tumorprogression und dem Ansprechen auf eine Immuncheckpointinhibitor-Behandlung nachgewiesen werden. Durch die bereits beschriebene Bedeutung der Immuncheckpoint-exprimierenden Makrophagen bei anderen Erkrankungen wie bspw. der Sepsis, Hepatitis B und Diabetes mellitus sind die angestrebten Ergebnisse nicht nur für die Onkologie, sondern auch für die Weiterentwicklung der Diagnostik und Therapie anderer Erkrankungen von Relevanz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen