Funktionelle Rolle der nukleären PLAC8 mRNA in Pankreaskarzinomzellen und therapeutisches Potential von Antisense-vermittelter PLAC8-Inhibition

• Antragsteller: Professor Dr. Malte Buchholz
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549320039

Pankreaskarzinome (pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC) gehen nach wie vor mit der schlechtesten Prognose aller soliden Tumoren einher, da die Diagnose meist erst in fortgeschrittenem Stadium erfolgt, Chemotherapien nur begrenzte Wirksamkeit zeigen und personalisierte Behandlungsansätze praktisch nicht verfügbar sind. Die weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der aggressiven Biologie von Pankreastumoren zugrunde liegt, sowie die Entwicklung neuartiger personalisierter Behandlungsoptionen sind daher von herausragender Bedeutung. Wir haben in vorhergehenden Arbeiten gezeigt, dass das PLAC8-Gen sowohl im PDAC als auch in einer Untergruppe von pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (PanNET) stark ektopisch exprimiert wird. Das PLAC8-Gen kodiert für ein kleines Protein (115 AA), dessen molekulare Funktion bisher unbekannt ist, das aber evolutionär hoch konserviert ist. Basierend auf Ergebnissen einer Reihe verschiedener experimenteller Ansätze können wir nun zeigen, dass die PLAC8-mRNA eigene zelluläre Funktionen innehat, die vollständig unabhängig vom codierten Protein sind. Insbesondere sind pankreatische Tumorzellen von der Expression der mRNA abhängig, jedoch nicht vom Protein, um die Zellproliferation und -viabilität aufrechtzuerhalten. Der Antisense-vermittelte ‚knockdown‘ der nukleären PLAC8-mRNA führt zu massiven DNA-Schäden und anschließendem Zelltod. Nach unserem besten Wissen wurden sowohl die getrennten Funktionen von mRNA und kodiertem Protein als auch die zentrale Rolle einer mRNA bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität bisher nicht in der Literatur beschrieben und stellen daher neue Paradigmen in der (Patho)Physiologie menschlicher Zellen dar. Die molekularen Mechanismen, die diesen biologischen Phänomenen zugrunde liegen, sind jedoch noch völlig ungeklärt. Dieses Projekt zielt daher darauf ab: i) den zellulären Mechanismus bzw. die Mechanismen zu charakterisieren, durch die die PLAC8-mRNA Genomstabilität vermittelt; ii) herauszufinden, welche Abschnitte des PLAC8-Transkripts in diesem Zusammenhang funktionell relevant sind; und iii) das therapeutische Potenzial von Antisense-basierten Ansätzen zur gezielten Inhibition der PLAC8-mRNA in ex vivo- und in vivo-Modellen des PDAC zu eruieren. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieser Experimente nicht nur unser Verständnis für die molekularen Grundlagen der aggressiven Biologie von PDAC-Tumoren wesentlich verbessern, sondern auch den direkten Weg für die Translation unserer Erkenntnisse in die klinische Anwendung ebnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen