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Projekt
Die Erforschung des Selenocystein-Stoffwechsels als zielgerichteter Therapieansatz bei Krebs
Antragsteller
Hamed Alborzinia, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549677598
Die Ferroptose ist eine spezielle, eisenabhängige Form des Zelltods, die durch Phospholipidperoxidation ausgelöst wird. Die GPX4 ist einer der Hauptregulatoren und Inhibitoren der Ferroptose und wirkt als Phospholipidhydroperoxidase. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass GPX4 und Cystein-Metabolsim vielversprechende Ansätze für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen mit MYCN-Amplifikation bieten. GPX4 ist ein Selenoprotein, das die einzigartige Aminosäure Selenocystein (Sec) enthält. Selen, das mit der Nahrung aufgenommen wird, wird hauptsächlich in der Leber verarbeitet und in das Selenoprotein P (SELENOP) eingebaut. SELENOP wird dann von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschüttet und hauptsächlich über das Protein LRP8 in alle Körperzellen aufgenommen, was sie mit intrazellulären Sec versorgt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die genetische Deletion von LRP8 in MYCN-amplifizierten Neuroblastomzellen die Ferroptose in vitro auslöst und das Wachstum von Neuroblastomtumoren in vivo stark beeinträchtigt. Unser übergeordnetes Ziel für die zweite Phase des SPP2306-Antrags ist es, die Erkenntnisse aus der ersten Phase zu nutzen und gezielt Krebserkrankungen anzugehen, die anfällig für den Selenstoffwechsel und Ferroptose sind. Basierend auf unseren vorläufigen Daten konzentrieren wir uns auf das Neuroblastom und die AML als Krebserkrankungen, die vom Selenstoffwechsel abhängig sind und somit für die Induktion von Ferroptose anfällig sind. Wir werden systematisch Standardbehandlungen dieser beiden Krebsarten mit einer gezielten Hemmung der Selenaufnahme und deren nachgeschalteten Komponenten dieses Stoffwechselwegs. Für diese zweite Phase des Schwerpunktprogramms haben wir uns folgende Ziele gesetzt: 1) Identifizierung der effektivsten Kombination von Standardbehandlungen und Selenstoffwechsel-Interferenz hinsichtlich des Tumorwachstums von Neuroblastomen und AML, 2) Erforschung des Potenzials einer gezielten Intervention in den Selenstoffwechsel zur Überwindung von arzneimittelresistenten Persisterzellen (DTP). In Übereinstimmung mit unserer kürzlich erfolgten Veröffentlichung werden wir im Rahmen von Ziel 2 standardmäßige Behandlungen mit selenreduzierten Diäten in unsere präklinischen Modelle für AML und Neuroblastom integrieren. Wie in unseren gemeinsamen Veröffentlichungen während der ersten Phase dieses Konsortiums gezeigt wurde, gehen wir davon aus, dass unsere Erkenntnisse und unsere Fähigkeit, in-vivo-Studien einschließlich präklinischer Behandlungsversuche durchzuführen, für die Mitglieder des SPP2306 von großem Wert sein werden. Gemeinsame Forschungsarbeiten in diese Richtung werden uns ermöglichen, ein breiteres Spektrum an therapeutischen Optionen zu entwickeln und unser Verständnis der verschiedenen ineinandergreifenden Ferroptose-Mechanismen zu vertiefen. Dies wird den Weg für präzisere und wirksamere Behandlungen dieser aggressiven Malignome ebnen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Mitverantwortlich
Professor Andreas Trumpp, Ph.D.
