Redoxmetabolismus als Regulator der MDSC-BCSC Interaktion beim Tripel-negativen Mammakarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Jochen Maurer; Dr. Kim Karena Ohl
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549780759

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsform bei Frauen und ist immer noch eine der Krebsarten, die oft einen tödlichen Verlauf nehmen. 2020 wies die WHO 2.3 Mio. Brustkrebs-Diagnosen bei Frauen auf und verzeichnete 685.000 Todesfälle. Das Tripel-negative Mammakarzinom (TNBC) ist hiervon der aggressivste Subtyp. Insbesondere nach Metastasierungen ist die Therapie schwierig und die Prognose schlecht. Daher ist es dringend erforderlich, verlässliche und effektive Therapie-Strategien zu entwickeln. Die Mikroumgebung des Tumors ist entscheidend an der Tumor-Progression und Metastasierung beteiligt. Myeloide Suppressorzellen (MDSCs) treten im der Tumor-Umgebung vermehrt auf und sind direkt in die Immunsuppression involviert. Sie beeinflussen aber zudem die Metastasierung, indem sie an der Bildung der prä-metastatischen Nischen beteiligt sind, sie unterstützen die Angiogenese und die Tumor-Zell Invasion. Krebs-Stammzellen (CSCs) sind eine Untergruppe von Stammzellen im Tumor. Bedingt durch ihre Stammzelleigenschaften fördern CSCs die Tumor-Progression. Dabei scheint im Tumor ein Teufelskreis zu entstehen, welcher, bedingt durch eine CSC vermittelte MDSC-Rekrutierung, wiederum die Nische für CSCs entstehen und erhalten lässt. Unsere Vordaten zeigen, dass NRF2-vermittelte Signalwege MDSC-Funktionen entscheidend regulieren und die Krebs-Progression vorantreiben. Die immunsuppressive Funktion von MDSCs ist dabei gut untersucht, allerdings ist über die Interaktion mit den Brustkrebs-Stammzellen (BCSC) noch wenig bekannt. Wir beabsichtigen daher, die Interaktion von MDSCs mit BCSCs mit Fokus auf den oxidative-Stress-induzierten NRF2 Signalweg zu analysieren. Dazu werden wir direkt die NRF2 Aktivierung in MDSCs in verschiedenen Tumor-Stadien messen, werden dann ein komplexes in vitro System verwenden, um MDSC-BCSC Interaktionen aufzuschlüsseln und schließlich untersuchen, wie NRF2 in MDSCs die Brustkrebs-Progression in vivo beeinflusst. Das Forschungsvorhaben wird dadurch substantielle Einblicke in die MDSC-BCSC Interaktionen im Tripel-negativen Brustkrebs geben und mögliche therapeutische Optionen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen