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Projekt
Regulatoren der entzündungsinduzierten Ferroptose in Neuronen
Antragsteller
Professor Dr. Manuel A. Friese; Dr. Marcel Seungsu Woo
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549844171
Chronische Entzündungen im zentralen Nervensystem (ZNS) tragen wesentlich zu neurodegenerativen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) bei, indem sie einen Kreislauf aus neuronaler Schädigung und Immunaktivierung aufrechterhalten. Dieses hier vorgeschlagene Projekt hat zum Ziel die Mechanismen zu erforschen, die die entzündungsbedingte Neurodegeneration vorantreiben, wobei der Schwerpunkt auf der Rolle der Lipidperoxidation und Ferroptose in Neuronen liegt. Frühere Forschungsarbeiten haben die neuronale inflammatorische Stressreaktion (NISR) als kritischen Faktor identifiziert, der das Überleben oder den Untergang von Neuronen bestimmt. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass eine Exposition gegenüber einer Entzündung den exzitotoxischen Zelltod in Neuronen auslöst und zeigt dadurch, wie wichtig das Verständnis und die Modulation der NISR für die Neuroprotektion sind. Da Neurone post-mitotische und nicht-proliferierende Zellen mit einem sehr hohen Energiebedarf sind, sind sie besonders anfällig für oxidativen Stress und Lipidperoxidation, wodurch möglicher Ferroptose induziert wird. Unsere Daten zeigen, dass die chronische ZNS-Entzündung die neuronale Sensitivität für Ferroptose reguliert, indem sie die Expression und Aktivität der wichtigen Ferroptose-Regulatoren GPX4 und SLC7A11 verändert. Da insbesondere die Rolle von SLC7A11 in Neuronen unklar ist, werden wir genetische und pharmakologische Ansätze kombinieren, um SLC7A11-abhängige Veränderungen der Lipidzusammensetzung und -oxidation sowie funktionelle Signalwege zu untersuchen. Außerdem werden wir einen neuen und validierten Antikörper verwenden, um dessen Expression in verschiedenen Zelltypen sowie dessen subzelluläre Lokalisation zu klären. Diese zielgerichtete Analyse von SLC7A11 wird durch genetische CRISPR-basierte sowie pharmakologische Screens ergänzt mit dem Ziel neue Behandlungsstrategien zu identifizieren, um Neurodegeneration aufzuhalten. Die Entschlüsselung spezifischer Ferroptose-Modulatoren in Neuronen hat das Potenzial neue Prinzipien der Ferroptose-Biologie in nicht-proliferativen Zellen zu entschlüsseln, sowie neue therapeutische Ansätze zu entdecken, um Neurodegeneration in MS und anderen neurologischen Erkrankungen aufzuhalten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
