Die Entschlüsselung der Wechselwirkungen zwischen ILC2 und Eosinophilen in der Entwicklung und bei Entzündungsreaktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Siegfried Niki Klose
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550050344

Typ-2-Immunreaktionen schützen vor Wurminfektionen, können aber auch schädlich sein, wenn sie gegen nicht-infektiöse Umweltreize gerichtet sind. Eosinophile sind ein Kennzeichen von Typ-2-Reaktionen und tragen zu Gewebeschäden und Entzündungen bei. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Eosinophile strikt von Signalen von angeborenen Lymphozyten der Gruppe 2 (ILC2) anhängig sind. Eosinophile entwickeln sich nicht normal in ILC2-defizienten Mäusen und werden während der Entzündung nicht effektiv ins Gewebe rekrutiert. Die Effektoren von ILC2 sowie deren Regulierung bedürfen jedoch weiterer Untersuchung. Mit Nmur1eGFP-2A-Cre Mäusen für das Gen-Targeting in ILC2 können wir die Mediatoren der Interaktion zwischen ILC2 und Eosinophilen untersuchen. Basierend auf unseren vorläufigen Daten haben wir begonnen, ILC2-spezifische konditionale Knockout-Mäuse für IL-5 und GM-CSF zu erzeugen (Nmur1eGFP-2A-Cre Il5flox/flox and Nmur1eGFP-2A-Cre Csf2flox/flox). In Ziel 1 werden wir die Auswirkungen der ILC2-Defizienz auf die Entwicklung von Eosinophilen mit den erwähnten konditionalen Knockout-Mäuse untersuchen. Dazu werden wir ein etabliertes hochauflösendes Durchflusszytometrie-Panel einsetzen, um die Eosinophilenentwicklung in Abwesenheit von ILC2 zu untersuchen. Wir werden auch InfinityFlow verwenden, um die Entwicklung der Zellen mit hoher Auflösung zu untersuchen. Da Eosinophile von ILC2 abhängig sind, stellen wir die Hypothese auf, dass ILC2 und Eosinophile Nischen im Knochenmark besetzen, wo sie funktionell interagieren können. Wir werden die Mikroskopie von Reportermäusen nutzen, um herauszufinden, ob ILC2 und Eosinophile funktionelle Cluster im Knochenmark bilden. In Ziel 2 werden wir gründlich untersuchen, wie IL-5 die eosinophile Reaktion in verschiedenen Modellen von allergischem Asthma, die durch die Exposition gegenüber Hausstaubmilben oder Alternaria Alternata-Extrakten ausgelöst wird, reguliert. Zu diesem Zweck werden wir fluoreszierende Eosinophile von IL5RAporter-Mäusen in Kombination mit Il5-/- Mäusen verwenden. Dadurch können wir die Bewegung und das Verhalten der Eosinophilen als Reaktion auf IL-5 verfolgen. In Ziel 3 werden wir die Auswirkungen des anti-IL-4R-Antikörpers Dupilumab auf die I Eosinophilie in der Lunge klären, um sie mit dem klinischen Ansprechen auf die Behandlung zu korrelieren. Um besser zu verstehen, wie IL-4R die Typ-2-Immunreaktionen reguliert, werden wir konditionale Knockout-Mäuse von Il4ra in ILC2 und Eosinophilen generieren, um die Bedeutung des Signalwegs für jeden Zelltyp sowie den Crosstalk zwischen diesen beiden angeborenen Immunzellpopulationen zu untersuchen. Es ist entscheidend die Interaktion zwischen ILC2 und Eosinophilen zu erforschen, um zu verstehen wie Typ-2-Immunantworten orchestriert werden. Mit gezielten als auch globalen experimenteller Ansätzen hat unsere Forschung das Potenzial, neue Signalwege zu entdecken, die für die Prävention und Therapie von Typ-2-Erkrankungen genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche Scientifique - FNRS
• Kooperationspartner: Dr. Christophe J. Desmet