Aufklärung der Eigenschaften sexueller Merozoiten - ein schwer fassbares Stadium des Lebenszyklus des Malariaparasiten

• Antragsteller: Dr. Tobias Spielmann
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550310007

Mit über 200 Mio Neuinfektionen und >600‘000 Todesfällen in 2023 bleibt Malaria eine globale Gesundheitsbedrohung. Ein Hauptpfeiler zur Eliminierung ist der Versuch, die Übertragung von Mensch zu Moskito zu unterbinden. Dies ist umso wichtiger, da Resistenz gegen das effizienteste Medikament, Artemisinin (ART), sich schnell verbreitet und nun in Afrika angekommen ist. Die Übertragung von Malaria wird durch eine Untergruppe der sich asexuell vermehrenden Blutstadien ausgelöst, die sexuelle Nachkommen erzeugen (Gametozyten), und nur diese sind zur Transmission in die Mücke befähigt. Die Marti and Spielmann Labore untersuchen Wirt-Parasit-Interaktionen, Mechanismen der Medikamentenresistenz und die Biologie der Malaria Transmission. Unsere Arbeiten zeigten, dass sich Gametozyten hauptsächlich in der hematopoetischen Nische des Knochenmarks, vor allem in Retikulozyten (unreife rote Blutzellen), entwickeln. Dies deutet auf spezielle Invasionseigenschaften der sexuellen Merozoiten (die invasiven Stadien) in die Wirtszelle hin. Kürzlich erschienene Studien deuten auf eine höhere Rate der Gametozytenbildung in ART resistenten Parasites und eine geringere ART Anfälligkeit der Gametozyten verglichen mit asexuellen Blutstadien hin. Unsere gemeinsamen Vordaten deuten auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen der Wirkweise von ART, genetischer Faktoren der Malaria Transmission und der Funktion von Kelch13, dem Hauptverursacher der ART Resistenz. Wir haben Methoden entwickelt, um sexuelle und asexuelle Parasiten zu detektieren und aufzureinigen um sie für Analysen zugänglich zu machen. Hier schlagen wir systematische phänotypische und funktionelle Charakterisierung der Invasion, Nährstoffaufnahme und ART-Wirkung in sexuellen Merozoiten und der daraus hervorgehenden frühen Gametozyten vor. Dabei sollen 3 Ziele verfolgt werden: i) Definition des Interaktoms von Invasions- and Nährstoffaufnahme-Determinanten in sexuell festgelegten Schizonten und sexuellen Ringstadien, ii) Analyse der Invasion sexueller Merozoiten in rote Blutzellen und iii) Untersuchung der Nährstoffaufnahme und ART-Anfälligkeit dieser sexuellen Stadien. Spezifische Fragen sind: Gibt es einen besonderen Invasionsweg für sexuelle Merozoiten? Was sind die zu Grunde liegenden Rezeptor-Ligand Interaktionen? Was sind die Nährstoffbedürfnisse sexueller Ringe und früher Gametozyten und beeinflussen diese die ART-Anfälligkeit resistenter und sensitiver Parasiten? Um diese Fragen zu beantworten, sollen biochemische Assays zur Definition von Proteinkomplexen mit hochauflösender Mikroskopie, verschiedene phänotypische Assays und reverse Genetik für funktionelle Charakterisierung von Zielproteinen bezüglich sexueller Merozoiteninvasion und Gametozytenendozytos (einschließlich ART Aktivität) kombiniert werden. Es wird erwartet, dass diese Arbeiten eine wichtige Wissenslücke im Malaria Transmissionszyklus schließen und Möglichkeiten für neue Interventionen, besonders gegen ART resistente Parasiten, liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Dr. Christof Grüring; Professor Dr. Matthias Marti