Transkriptomische Subtypisierung von Bildgebungs-Phänotypen bei Autismus-Spektrum-Störungen

• Antragstellerin: Professorin Christine Ecker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551579379

Autismus Spektrum Störung (ASS) ist eine heterogene Entwicklungsstörung mit einer komplexen Ätiologie und Neurobiologie. Heterogenität existiert sowohl zwischen diagnostizierten Individuen, als auch intra-individuell über die Entwicklung hinweg. Daher stützen sich klinische Studien typischerweise auf Proban:innen, die zwar einheitlich gemäß dem ‚Goldstandard‘ auf Verhaltensebene diagnostiziert wurden, jedoch eine hohe biologische Heterogenität aufweisen. Es ist daher unerlässlich, homogeneren biologische Untergruppen zu identifizieren, um (i) die Entwicklung neuer Interventionen zu fördern, die auf zugrundeliegenden ASS-relevanten molekularen Mechanismen aufbauen, und (ii) die Entwicklung personalisierter (d.h. individuell zugeschnittener) Behandlungs- und Therapieansätze zu ermöglichen. Diese Ziele werden u.a. in sogenannten ‚Imaging Transcriptomics‘ Studien adressiert, die die Identifizierung neuer molekularer ‚Targets‘, und die Stratifizierung von Patienten auf mechanistischer Ebene ermöglichen. Hierbei werden öffentlich verfügbare Genexpressionsatlasdaten, z.B. der Allen Human Brain Atlas, mit Magnetresonanztomographie (MRT)-Daten des menschlichen Gehirns verglichen, um Gene mit einem kortikalen Expressionsprofil zu identifizieren, das einer Bildgebungssignatur ähnelt. Somit ist es möglich, Zusammenhänge zwischen makroskopischen Veränderungen im Gehirn mit zugrundeliegenden mikroskopischen Mechanismen zu etablieren. Im Rahmen des beantragten Projekts wollen wir diesen Ansatz nun nutzen, um (i) Bildgebungsphänotypen bei ASS bzgl. genetischer und molekularer Zielgrößen zu untersuchen, und somit (ii) ASS mit Einbezug von zugrundeliegenden Pathomechanismen zu stratifizieren. Hierzu werden wir vorhandene Daten aus dem EU-AIMS Longitudinal European Autism Project (LEAP, N>700) und einer lokalen, DFG-finanzierten Längsschnittstichprobe (N>200) aus Proband:innen mit und ohne ASS nutzen, für die sowohl Bildgebungsdaten als auch genetisches Material vorliegen. Das Arbeitsprogramm untergliedert sich in 3 Phasen. In Phase 1 werden wir eine Analysepipeline entwickeln, um komplexe MRT-basierte Bildgebungsdaten mit dem Expressionsmuster von Genen oder genetischer Netzwerke zu korrelieren. Die etablierte Pipeline werden wir in Phase 2 zur transkriptomischen Subtypisierung von ASS anhand neuroanatomischer MRT Daten innerhalb der LEAP-Studie anwenden. Phase 3 zielt darauf ab, mutmaßliche ASS-Untergruppen in einer unabhängigen Stichprobe (DFG-Stichprobe) und anhand klinischer und genetischer Daten zu validieren. Die Ergebnisse des Projekts werden in mehrere laufende Forschungsinitiativen einfließen, die darauf abzielen, eine behördliche Zulassung für ASS-Biomarker zu erhalten (z. B. www.eu-aims.eu). Insgesamt soll so die Entwicklung personalisierter Behandlungsstrategien gefördert werden, um die hohen Belastungen und klinischen Anforderungen, die mit ASS verbunden sind, zu reduzieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Thomas Bourgeron; Professor Declan Murphy
• Mitverantwortliche: Professor Andreas G. Chiocchetti, Ph.D.; Professorin Dr. Christine Margarete Freitag