Die Homöostase extrazellulärer Vesikel in Gesundheit und Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Neueder
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553092974

Extrazelluläre Vesikel (EVs) werden von den meisten, wenn nicht sogar von allen Zellen sezerniert. Sie bestehen aus Lipiden, Proteinen, RNAs und anderen kleinen Molekülen. Sie unterscheiden sich durch ihre Biogenese und ihre ungefähre Größe. EVs übertragen Informationen von einer Zelle zur anderen, indem sie mit der Empfängerzelle verschmelzen und Proteine, RNA und andere Moleküle freisetzen. Da alle EVs mit Material aus der sezernierenden Zelle erzeugt werden, ermöglicht die Analyse ihrer Zusammensetzung möglicherweise Einblicke in den molekularen Zustand dieser Zellen. Interessanterweise können EVs die Blut-Hirn-Schranke überwinden und könnten somit auch dazu beitragen, Einblicke in pathologische Prozesse im zentralen Nervensystem (ZNS) zu gewinnen. Vor kurzem haben wir im Rahmen der MTM-HD-Studie mehrere Gewebe und Zelllinien von mehr als 60 Teilnehmern an der Huntington Krankheit, einer verheerenden neurodegenerativen Erkrankung, mit einem Multi-omics Panel analysiert. Der einheitlichste Phänotyp über verschiedene Probenquellen hinweg war eine beobachtete Dysregulation der EV Biologie. Bei der Analyse der Proteinmodifikationen im Proteomik Datensatz der EVs konnten wir umfangreiche Modifikationen auch in den von gesunden Personen isolierten EVs nachweisen. Die große Anzahl sehr spezifischer Proteinmodifikationen in den Proteomikdaten führte uns zu folgender Hypothese: Wir stellen uns die Rolle der Modifikationen ähnlich wie die Wirkung von E3-Ubiquitin-Ligasen vor, die je nach Art der Ubiquitin-Kette, z.B. linear oder verzweigt, das Signal für das Targeting von Proteinen in verschiedene Pfade generieren. Nur in diesem Fall bestimmt ein "EV-Modifizierungscode", ob die Proteine in EVs geladen werden oder möglicherweise durch das Endosomensystem recycelt werden. Wir planen, potenzielle Enzyme, die für die Modifikationen verantwortlich sind, zu modifizieren und den Status der Proteinmodifikation von EV-assoziierten Proteinen, die Beladung von EVs und die Unterbrechung der Modifikationen bei Krankheiten zu analysieren. Wie oben beschrieben, sind EVs attraktive Kandidaten für einen Einblick in das ZNS durch die Analyse von Liquor EVs. Wir werden den Status der Proteinmodifikation von Liquor EVs in Proben von gesunden und erkrankten Individuen analysieren. Darüber hinaus werden wir primäre menschliche Zelllinien verwenden, um die EV Signaturen einzelner Zelltypen des ZNS zu analysieren - Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Epithelzellen des Aderhautplexus. Wir gehen davon aus, dass dieser Datensatz dazu beitragen wird, das EV Signal im Liquor zu entschlüsseln. Eine klinische Intervention würde idealerweise auf eine spezifisch betroffene Zell-/Neuronenpopulation abzielen. Daher wird unsere Strategie, wenn sie erfolgreich ist, eine große Weiterentwicklung darstellen, indem sie erlaubt, den Gesundheitszustand der Neuronen direkt aus den Liquor-EVs ablesen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen