Symmetriebruch im Amphibienembryo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Asymmetrische Anordnung der inneren Organe ist bei Tieren weit verbreitet. Diese entsteht während der frühen Embryogenese durch einen Bruch der Bilateralsymmetrie. Bei Fischen, Amphibien und Säugern findet sich im Neurula-Stadium im Dach des Urdarms oder davin abgeleiteter Strukturen der Links-Rechts-Organisator (LRO), ein cilienbesetztes Epithel, das einen extrazellulären Flüssigkeitsstrom von rechts nach links erzeugt. Dieser wird von sensorischen Cilien am LRO-Rand wahrgenommen und das asymmetrische Signal in die entstehenden Organe transferiert. Dort wird die Nodal-Kaskade induziert, die die asymmetrische Organlage steuert. Zu Beginn des Projekts „Symmetriebruch im Amphibienembryo“ war dieses Modell für die Amphibien umstritten. Frühe, von der Mutter bereits im Ei asymmetrisch angeordnete Determinanten sollten während der frühen Furchungsteilungen asymmetrisch verteilt werden und in der Folge die Nodal- Kaskade aktivieren. In der ersten Projektperiode hat sich herausgestellt, dass die beiden vermuteten frühen Determinanten Serotonin und die ATP4, eine Ionenpumpe, wichtig sind für die Spezifizierung des Vorläufergewebes des LRO, des sog. Superfiziellen Mesoderms (SM). In der zweiten Förderphase wurden weitere dieser vermuteten frühen Determinanten untersucht. Das unkonventionelle Myosin ID hat sich als ein Faktor herausgestellt, der zusammen mit Komponenten des nicht-kanonischen Wnt-Signalwegs auf planare Zellpolarität wirkt, im Zusammenhang mit der Spezifizierung der Links-Rechts (LR) Achse auf die Polarisierung der LRO-Cilien, die für die Erzeugung des Flüssigkeitsstroms erforderlich ist. Interessanterweise wird MyoID auch in Drosophila für di Organasymmetrie benötigt, obwohl es dort weder Cilien noch Nodal gibt, ein Hinweis auf eine monophyletische Entstehung von Asymmetrie im Tierreich. Die Histon-Deacetylase Hdac6 ist für die Induktion des Transkriptionsfaktor Foxj1 im SM notwendig, unter dessen Kontrolle bewegliche Cilien im LRO entstehen. Eine seit über 100 Jahren bekannte Besonderheit des Organsitus bei siamesischen Zwillingen war ebenfalls als Argument für eine frühe, cilienunabhängige Festlegung der LR-Achse verwendet worden: linke Zwilling sind stets normal, bei rechten ist der Situs randomisiert. In experimentell erzeugten siamesischen Froschzwillingsembryonen zeigte sich, dass auch dort der Flüssigkeitsstrom die entscheidende Determinante ist. Wird er gestört, entwickelt sich der Organsitus anders. Die genaue Ursache des Zwillingsphänomens liegt in einer Fusion des LRO der beiden Zwillinge, die verhindert, dass der rechte Zwilling das Asymmetrie-Signal wahrnehmen kann. Nach Abschluss des Projekts und Veröffentlichung der Ergebnisse ist das Cilien-Modell inzwischen weitgehend akzeptiert. Die Untersuchung der irrtümlich als früh wirkend angenommenen Faktoren hat wichtige Erkenntnisse über die Kontrolle der Lateralitätsentscheidungen im Embryo erbracht. Über die Arbeit zum Organsitus bei Zwillingen hat die Stuttgarter Zeitung im Wissenschaftsteil ausführlich berichtet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2014). A novel serotonin-secreting cell type regulates ciliary motility in the mucociliary epidermis of Xenopus tadpoles. Development 141, 1526–1533
Walentek, P., Bogusch, S., Thumberger, T., Vick, P., Dubaissi, E., Beyer, T., Blum, M., and Schweickert, A.
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(2014). Symmetry breakage in the vertebrate embryo: when does it happen and how does it work? Dev Biol 393, 109–123
Blum, M., Schweickert, A., Vick, P., Wright, C.V.E., and Danilchik, M.V.
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(2014). The evolution and conservation of left-right patterning mechanisms. Development 141, 1603–1613
Blum, M., Feistel, K., Thumberger, T., and Schweickert, A.
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(2015). ATP4a is required for development and function of the Xenopus mucociliary epidermis - a potential model to study proton pump inhibitor-associated pneumonia. Dev Biol 408, 292–304
Walentek, P., Beyer, T., Hagenlocher, C., Müller, C., Feistel, K., Schweickert, A., Harland, R.M., and Blum, M.
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(2016). Cilia are required for asymmetric nodal induction in the sea urchin embryo. BMC Dev. Biol. 16, 28
Tisler, M., Wetzel, F., Mantino, S., Kremnyov, S., Thumberger, T., Schweickert, A., Blum, M., and Vick, P.
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(2017). Leftward Flow Determines Laterality in Conjoined Twins. Curr. Biol. 27, 543–548
Tisler, M., Thumberger, T., Schneider, I., Schweickert, A., and Blum, M.
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(2017). Xenopus, an ideal model organism to study laterality in conjoined twins. Genesis (New York, N.Y.: 2000) 55, e22993
Tisler, M., Schweickert, A., and Blum, M.
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(2018). A Conserved Role of the Unconventional Myosin 1d in Laterality Determination. Curr. Biol. 28, 810–816
Tingler, M., Kurz, S., Maerker, M., Ott, T., Fuhl, F., Schweickert, A., LeBlanc Straceski, J.M., Noselli, S., and Blum, M.
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(2018). An Early Function of Polycystin-2 for Left-Right Organizer Induction in Xenopus. iScience 2, 76–85
Vick, P., Kreis, J., Schneider, I., Tingler, M., Getwan, M., Thumberger, T., Beyer, T., Schweickert, A., and Blum, M.
