Symmetry breakage in the amphibian embryo
Final Report Abstract
Asymmetrische Anordnung der inneren Organe ist bei Tieren weit verbreitet. Diese entsteht während der frühen Embryogenese durch einen Bruch der Bilateralsymmetrie. Bei Fischen, Amphibien und Säugern findet sich im Neurula-Stadium im Dach des Urdarms oder davin abgeleiteter Strukturen der Links-Rechts-Organisator (LRO), ein cilienbesetztes Epithel, das einen extrazellulären Flüssigkeitsstrom von rechts nach links erzeugt. Dieser wird von sensorischen Cilien am LRO-Rand wahrgenommen und das asymmetrische Signal in die entstehenden Organe transferiert. Dort wird die Nodal-Kaskade induziert, die die asymmetrische Organlage steuert. Zu Beginn des Projekts „Symmetriebruch im Amphibienembryo“ war dieses Modell für die Amphibien umstritten. Frühe, von der Mutter bereits im Ei asymmetrisch angeordnete Determinanten sollten während der frühen Furchungsteilungen asymmetrisch verteilt werden und in der Folge die Nodal- Kaskade aktivieren. In der ersten Projektperiode hat sich herausgestellt, dass die beiden vermuteten frühen Determinanten Serotonin und die ATP4, eine Ionenpumpe, wichtig sind für die Spezifizierung des Vorläufergewebes des LRO, des sog. Superfiziellen Mesoderms (SM). In der zweiten Förderphase wurden weitere dieser vermuteten frühen Determinanten untersucht. Das unkonventionelle Myosin ID hat sich als ein Faktor herausgestellt, der zusammen mit Komponenten des nicht-kanonischen Wnt-Signalwegs auf planare Zellpolarität wirkt, im Zusammenhang mit der Spezifizierung der Links-Rechts (LR) Achse auf die Polarisierung der LRO-Cilien, die für die Erzeugung des Flüssigkeitsstroms erforderlich ist. Interessanterweise wird MyoID auch in Drosophila für di Organasymmetrie benötigt, obwohl es dort weder Cilien noch Nodal gibt, ein Hinweis auf eine monophyletische Entstehung von Asymmetrie im Tierreich. Die Histon-Deacetylase Hdac6 ist für die Induktion des Transkriptionsfaktor Foxj1 im SM notwendig, unter dessen Kontrolle bewegliche Cilien im LRO entstehen. Eine seit über 100 Jahren bekannte Besonderheit des Organsitus bei siamesischen Zwillingen war ebenfalls als Argument für eine frühe, cilienunabhängige Festlegung der LR-Achse verwendet worden: linke Zwilling sind stets normal, bei rechten ist der Situs randomisiert. In experimentell erzeugten siamesischen Froschzwillingsembryonen zeigte sich, dass auch dort der Flüssigkeitsstrom die entscheidende Determinante ist. Wird er gestört, entwickelt sich der Organsitus anders. Die genaue Ursache des Zwillingsphänomens liegt in einer Fusion des LRO der beiden Zwillinge, die verhindert, dass der rechte Zwilling das Asymmetrie-Signal wahrnehmen kann. Nach Abschluss des Projekts und Veröffentlichung der Ergebnisse ist das Cilien-Modell inzwischen weitgehend akzeptiert. Die Untersuchung der irrtümlich als früh wirkend angenommenen Faktoren hat wichtige Erkenntnisse über die Kontrolle der Lateralitätsentscheidungen im Embryo erbracht. Über die Arbeit zum Organsitus bei Zwillingen hat die Stuttgarter Zeitung im Wissenschaftsteil ausführlich berichtet.
Publications
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