Genetische Imputation von Multi-Omics-Profilen zur Patientenstratifizierung und Phänotypvorhersage

• Antragsteller: Professor Dr. Michael J. Ziller
• Fachliche Zuordnung: Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553384287

Komplexe Erkrankungen wie Herz-Kreislauf- oder psychiatrische Erkrankungen sind hochgradig erblich bedingt, umfassen jedoch ein breites Spektrum an Symptomen und sind klinisch heterogen. Letzteres spiegelt sich auch auf genetischer Ebene wider, wo GWA-Studien Tausende von häufigen genetischen Varianten mit diesen Krankheiten assoziiert haben. Aufgrund der sehr kleiner Effektstärken dieser Assoziationen und deren großer Anzahl trägt jeder Patient eine nahezu individuelle Konfiguration dieser genetischen Risikofaktoren in sich. Dies führt auch auf genetischer Ebene zu einem hohen Maß an Heterogenität. Klinisch definierte Patientensubgruppen unterscheiden sich ebenfalls zum Teil hinsichtlich ihrer Genetik unterscheiden, z.B. in der Verteilung polygener Risikoscores. Diese Subgruppen teilen jedoch meist nicht einen gemeinsamen molekularen Pathomechanismus. Auf diesem Hintergrund hat unsere Gruppe kürzlich gezeigt, dass die Effekte krankheitsassoziierter genetischer Varianten in genetisch stratifizierten Patientensubgruppen auf spezifische, zelltypspezifische molekulare Pathways konvergieren. Insbesondere haben wir mittels einer neuen Stratifikationsmethode basierend auf genotypbasiert imputierten Transkriptomprofilen neue Patientsubgruppen in verschiedenen komplexen Erkrankungen identifizieren können. In diesen Gruppen konvergieren die krankheitsassoziierten genetischen Risikofaktoren auf gemeinsame, aber gruppenspezifische biologische Pathways. Zusätzlich unterscheiden sich die so definierten Patientenstrata bezüglich der Ausprägung krankheitsrelevanter Endphänotypen sowie klinisch relevanter Parameter wie etwa dem Krankheitsverlauf. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen planen wir hier, diese Methodik auf die Multi-Ome-Imputation zur Patientenstratifizierung auszudehnen. Insbesondere planen wir die Entwicklung einer neuen Methode, um die genetisch bestimmte Varianz in Genexpression, Proteinlevel und Metabolitleveln zu nutzen, um biologisch fundierte Patientenbiotypen in komplexen Erkrankungen zu identifizieren. Zu diesem Zweck werden wir (i) eine kohärente Pipeline zur Durchführung einer gewebespezifischen Multi-Omic-Imputation aus Genotypdaten etablieren; und (ii) ein neues Modell zur Prädiktion von krankheitsrelevanten Phänotypen basierend auf imputierten Multi-Omic-Profilen entwickeln. (iii) Planen wir, eine auf imputierten Multi-Omic-Profilen basierende Patientenstratifizierungsstrategie unter Nutzung von Multi-Task-Learning zu implementieren. Diese Methoden werden im Anschluss auf großen, tief phänotypisierten Kohorten evaluiert und mit traditionellen Single-Omic-Methoden vergleichen. Diese Integration weiterer molekularer Faktoren zur Patientenstratifikation wird die Qualität und erklärte Varianz bezüglich klinischer Parameter der Strata weiter erhöhen und damit einen wichtigen Beitrag zukünftiger personalisierter Medizin-Konzepte leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen