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Projekt
Die Rolle von Androgenen bei autoimmunen Lebererkrankungen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Christoph Schramm; Dr. Dorothee Schwinge
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104
Die autoimmunen Lebererkrankungen Autoimmune Hepatitis (AIH) und Primäre Biliäre Cholangitis (PBC) weisen eine der höchsten weiblichen Prädilektionen unter allen Autoimmunerkrankungen auf. Die zugrundeliegenden Ursachen hierfür sind weitestgehend unverstanden. Vieles weist jedoch darauf hin, dass Androgene bei der Vermittlung von Immunantworten eine wichtige Rolle spielen. Um die Effekte von Androgenen auf Immunzellen zu analysieren, haben wir Kohorten von Transgender-Personen vor und unter geschlechtsangleichender Hormontherapie (GAHT), sowie von Frauen mit PBC, AIH und gesunden Kontrollen gleichen Alters rekrutiert. Im Anschluss erfolgten detaillierte ex vivo- und in vitro-Analysen von Immunzellen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Testosteron die Funktion von CD4+ T-Zellen beeinflusst: Testosteron hemmte die Differenzierung von Th1 und Th17 Zellen und förderte die Differenzierung in regulatorische T-Zellen (Treg). Verminderte Serumspiegel von Testosteron bei Frauen mit PBC im Vergleich zu altersgematchten Kontrollen wiesen ebenfalls auf einen möglichen Einfluss von Testosteron bei der Erkrankung hin. Bei einem trans Mann mit AIH/primär sklerosierender Cholangitis-Variantensyndrom konnte ein verbesserter klinischer Krankheitsverlauf unter hochdosierte Testosteronbehandlung verzeichnet und mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung eine tiefgreifende Veränderung des T-Zell-Phänotyps beschrieben werden. Unsere Hypothese lautet, dass Androgene T-Zellen direkt beeinflussen können. Hierbei ist das Androgenrezeptor-vermittelte Signal entscheidend und kann die Interaktion zwischen T-Zellen und leber-residenten Parenchymzellen maßgeblich beeinflussen. Ziel des Antrages ist es, die Rolle von Androgenen bei immunvermittelter Leberentzündungen zu analysieren. Hierfür werden wir konditionelle Knockout-Mausmodelle verwenden bei denen der Androgenrezeptor AR und/oder der membrangebundene Androgenrezeptor ZIP9 gezielt in T-Zellen, aber auch in Leberparenchymzellen wie Cholangiozyten ausgeschaltet wurde. Zudem steht uns ein großer Datensatz an Einzelzellkernsequenzierungen von Lebergewebe aus humanen Erkrankungen zur Verfügung. Anhand dieser können wir den Immunzellphänotyp und die Interaktion zwischen Immunzellen und Leberparenchymzellen geschlechtsspezifisch untersuchen. Die Ergebnisse werden wir funktionell in etablierten Cholangiozyten-Organoidmodellen (Maus/Human) validieren. Ein besseres Verständnis über die Rolle von Androgenen und die AR-vermittelten Signalwege könnte in Zukunft neue Behandlungsziele für autoimmune Lebererkrankungen aufdecken.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
