Untersuchung des Einflusses von Sexualhormonen auf das Ergebnis von Krebsimmuntherapien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sonja Loges, seit 1/2025
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104

Das Geschlecht hat nachweislich einen erheblichen Einfluss auf Inzidenz, Mortalität und Ansprechen auf die Behandlung von Krebs. Männer haben bei den meisten nicht-reproduktiven Krebsarten schlechtere Prognose als Frauen, aber interessanterweise sprechen männliche Krebspatienten besser auf die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) an. Die angeborene und adaptive Immunität weisen erhebliche geschlechtsspezifische Unterschiede auf, die insbesondere in Bezug auf Immunreaktionen gegen Krebs noch nicht ausreichend erforscht ist. Darüber hinaus wurden Androgenrezeptoren (AR) in vielen verschiedenen hämatopoetischen Zellen nachgewiesen, was auf direkte Auswirkungen ihrer Liganden auf die Entwicklung und Funktion des Immunsystems schließen lässt. In der ersten Förderperiode stellten wir fest, dass die Anti-PD1-Behandlung von tumortragenden Mäusen bei Männchen eine höhere Wirksamkeit zeigte als bei Weibchen. Bemerkenswerterweise konnte der bei Weibchen beobachtete Nachteil durch eine Testosteron-Supplementierung rückgängig gemacht werden. Darüber hinaus zeigte eine Immunphänotypisierungsanalyse, dass nach ICB Männchen und Testosteron-ergänzte Weibchen im Vergleich zu Placebo behandelten Weibchen signifikant mehr intratumorale stammartige CD8+TCF1+PD1+ T-Zellen aufwiesen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Androgene die Immunreaktionen gegen Krebs direkt modulieren können, indem sie zu einer nachhaltigeren Reaktion der CD8+ T-Zellen gegen den Tumor und folglich zu einer besseren Reaktion auf ICB beitragen. Darüber hinaus stimmen diese Ergebnisse mit klinischen Daten überein und rechtfertigen eine Therapieeskalation bei weiblichen Patienten. In der zweiten Förderperiode wollen wir die Mechanismen, die durch Androgene in CD8+ T-Zellen bei Anti-PD1-Blockade ausgelöst werden, weiter untersuchen. Darüber hinaus werden wir den Einfluss der Androgensignalwege in NK- und NKT-Zellen auf die Reaktionen auf ICB untersuchen. Zusätzlich planen wir, die Auswirkungen von Testosteron auf die Zusammensetzung der Tumormikroumgebung (TME) auf Einzelzellebene zu untersuchen, um die zellulären Wechselwirkungen zu verstehen. Hierfür werden wir die in vivo-Modelle nutzen, die in unserem Labor etabliert wurden, zusammen mit Proben, die von Lungenkrebspatienten vor und nach der ICB-Behandlung gewonnen wurden. Wir werden auch Co-Kulturen von T-Zellen oder NK-Zellen mit Tumorzellen durchführen und ein Wirkstoffscreening in 3D-Organoid-Kulturen vornehmen. Darüber hinaus werden wir Einzelzell-Multiomics-Technologien einsetzen. Dadurch werden wir neue funktionelle Einblicke in die Rolle der AR-Signalwege in T-Zellen und NK-Zellen gewinnen und eine umfassende Immunlandschaft der TME-Heterogenität und der zugrundeliegenden Mechanismen der geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Anwendung von ICB erhalten. Unser oberstes Ziel ist es, den Weg für klinische Studien zu ebnen, um die Zahl der Patienten zu erhöhen, die langfristig von Immuntherapien profitieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5068: Geschlechtsspezifische Unterschiede in Immunantworten
• Ehemalige Antragstellerin: Isabel Ben Batalla, Ph.D., bis 12/2024