Adenosin Deaminase 2-vermittelter Einfluss auf infiltrierende Monozyten in der Regulation von Inflammation und Fibrose in Morbus Crohn

• Antragstellerin: Dr. Shilpa Tiwari-Heckler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553803409

Morbus Crohn (MC) ist gekennzeichnet durch eine dysregulierte Immunantwort zwischen angeborenen und adaptiven Immunzellen. Genetische Untersuchungen haben ergeben, dass der IL-23 Signalweg mit Morbus Crohn assoziiert ist. Dieser Signalweg beeinflusst die Interaktion zwischen inflammatorischen Monozyten/Makrophagen und pathogenen IL-17+ produzierenden CD4 Zellen (Th17 Zellen) und trägt somit zur Induktion und Aufrechterhaltung von entzündlichen Prozessen bei. Trotz immunmodulierender Therapieansätze, die den genannten Signalweg zum Ziel haben, stellen das fehlende Ansprechen auf die Therapie und der refraktäre Verlauf der Erkrankung eine Herausforderung im klinischen Alltag dar. Verschiedene molekulare Faktoren beeinflussen das Darmmilieu und prägen so die Polarität und den Phänotyp der gewebsspezifischen CD4 Zellen und Monozyten/Makrophagen. Insbesondere Kaskaden induziert durch purinerge Signalmoleküle, wie extrazelluläres Adenosintriphosphat (ATP) oder Adenosin, führen zur Gewebeschädigung. Unsere Vorarbeiten geben einen Hinweis auf einen bisher nicht beschriebenen Zusammenhang zwischen dem Enzym Adenosin Deaminase 2 (ADA2), welches das extrazelluläre Adenosin in Inosin umwandelt, und entzündlichen Prozessen im Rahmen von MC. ADA2 wird von aktivierten infiltrierenden Monozyten exprimiert und bewirkt über autokrine/parakrine Sekretion einen proinflammatorischen Effekt auf umliegende Makrophagen. Der vorliegende Antrag hat zum Ziel das komplexe Zusammenspiel zwischen infiltrierenden Monozyten/Makrophagen und pathogenen Th17 Zellen in der Pathogenese des MC, reguliert durch das Enzym ADA2 zu entschlüsseln. Folgende Ansatzpunkte werden untersucht: 1) Gewebshypoxie sowie Bakterientranslokation aufgrund der gestörten Epithelbarriere führen zu einer Aktivierung der gewebsspezifischen Monozyten/Makrophagen und induzieren somit die Expression und Ausschüttung von ADA2, welche eine pro-inflammatorische und pro-fibrotische Reaktion auslöst. 2) ADA2 ausgeschüttet von intestinalen Makrophagen begünstigt die Entstehung und Erhaltung von pathogenen Th17 Zellen und trägt somit zur Inflammation und Fibrose im Darmgewebe bei. 3) Da ADA2 nicht in Mäusen exprimiert ist, wird die ADA2-vermittelte Immunantwort im humanisierten Colitis Mausmodel untersucht. Hierbei soll durch eine nanopartikel basierende siRNA Therapie die Expression von ADA2 auf Monozyten blockiert werden und somit die Inflammation sowie die Colitis reduziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen