Molekulare und zellbiologische Mechanismen der neuralen Differenzierung im enterischen Nervensystem bei Gastroschisis

• Antragsteller: Dr. Peter Neckel
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554598887

Gastroschisis ist eine seltene, kongenitale Malformation der abdominellen Bauchwand, die mit einer Dünndarmhernie bei gleichzeitig intakter Nabenschnur einhergeht. Die prolabierten Darmsegmente sind dabei nicht von einem Bruchsack oder -membran umgeben, sondern kommen in der Amnionhöhle zu liegen, wo sie in direktem Kontakt mit der Amnionflüssigkeit stehen. Trotz erfolgreicher chirurgischer Defektdeckung post natum leidet ein wesentlicher Anteil des Patientenkollektivs an anhaltenden Darmmotilitätsstörungen, die regelmäßig zu langfristigen Folgepathologien mit hoher Morbidität führen. Die Pathomechanismen, die der mit Gastroschisis-bedingten Motilitätsstörung zugrunde liegen, sind jedoch noch unzureichend erforscht und weitgehend nicht verstanden. Die gastrointestinale Motilität wird durch ein komplexes Zusammenspiel des im Darm ansässigen enterischen Nervensystems (ENS) und myogenen Schrittmacherzellen, den sogenannten interstitiellen Cajal-Zellen (ICCs), gesteuert. In dem beantragten Forschungsprojekt gehen wir daher der Frage nach, ob die Struktur und Funktion des ENS-ICC-Netzwerks durch den Kontakt zu Amnionflüssigkeit beeinträchtigt wird und somit die Gastroschisis-induzierte Motilitätsstörung bedingt. Ziel unseres ersten Arbeitspaketes ist es, die funktionelle Histoarchitektur und Ultrastruktur des ENS-ICC-Netzwerks in Darmresektaten von Gastroschisis-Patienten im Vergleich zu entsprechenden Kontrollenpräparaten aufzuklären. Während der aktuelle Kenntnisstand lediglich auf spärlichen Einzelfallstudien oder unzureichenden Nagermodellen beruht, verwendet unser Ansatz moderne Immunmarkierungs- und mikroskopische Bildgebungstechniken sowie elektronenmikroskopische Untersuchungen an einem Kollektiv von Patientenproben, deren Umfang bei der Erforschung dieser Erkrankung bisher einzigartig ist. Darüber hinaus (Arbeitspaket 2) möchten wir murine und menschliche ENS-Zellen isolieren und kultivieren, um die proliferative Kapazität, Differenzierungsmuster und Zellbiologie in einem neuartigen Modell-Ansatz der Gastroschisis in vitro aufzuklären. Ergänzt wird dies durch In-Ovo-Experimente zur ENS-Entwicklung unter Gastroschisis-Bedingungen auf der Grundlage von CAM-Transplantationstests (Arbeitspaket 3). Derartige Untersuchungen zur Gastroschisis wurden bisher noch nicht druchgeführt und werden uns helfen, die grundlegende Pathologie der mit Gastroschisis-induzierten Dysmotilitäten auf zellulärer und molekularer Ebene zu verstehen. Darüber hinaus werden diese In-Vitro- und In-Ovo-Testsysteme für zukünftige pharmakologische und funktionelle Studien nützlich sein, die darauf abzielen, die Therapie von mit Gastroschisis-assoziierten Darmfunktionsstörungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen