Die Rolle und das therapeutische Potential von verschiedenen Haut- und Lymphknoten-ständigen dendritischen Zellsubtypen für die Kontrolle einer murinen kutanen Leishmaniasis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ruth Esther von Stebut-Borschitz
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 55498437

Die kutane Leishmaniose ist eine parasitäre Erkrankung, die durch den Stich einer Sandmücke übertragen wird, und speziell in Patienten mit HIV Co-Infektion schwer verlaufen kann. Mit Hilfe von Mausmodellen konnte in den letzten Jahren die zugrunde liegende Immunantwort gegen L. major in der Haut charakterisiert werden. Empfindliche BALB/c Mäuse entwickeln nach Infektion T Helfer (Th)2-assoziierte Immunität assoziiert mit Erkrankungsprogress und Tod der Tiere. Dagegen kommt es in resistenten C57BL/6 Tieren zur Induktion von schützenden Th1/zytotoxischen Typ I (Tc1) Antworten, was zu Makrophagenaktivierung und Abtötung der Parasiten mittels NO führt. Langlebiger Schutz gegen Re-Infektion scheint mit der Persistenz von verbleibenden Parasiten in sekundären lymphoiden Organen des Wirts verbunden zu sein. Dendritische Zellen (DC) sind eine heterogene Gruppe von antigenpräsentierenden Zellen (APC) mit einer wichtigen Rolle für die Orchestrierung von T-Zellimmunität und Toleranz. Auf der einen Seite finden sich unreife DC an strategisch wichtigen Körperstellen, an denen potentiell Pathogene in den Körper eindringen können, z.B. in der Haut (epidermale Langerhanszellen (LC) und dermale DC). Kontakt mit Pathogenen induziert deren Mobilisation und Reifung in immunstimulatorische APC, die im lokalen Lymphknoten (LN) naive T-Zellen primen. Auf der anderen Seite finden sich im LN viele dort ansässige unreife DC Subtypen, die Immunität oder Toleranz über die Induktion von regulatorischen T-Zellen vermitteln. Die bisherigen Daten suggerieren dass infizierte DC die entscheidenden APC verantwortlich für das T-Zell-Priming gegen Leishmania sind, dass sie die Th-Zelldifferenzierung regulieren und für die Aufrechterhaltung von schützender, anti-Leishmania T-Zellmemory verantwortlich sind. Jedoch ist bisher nicht klar, welcher DC Subtyp welchen Teil der resultierenden T-Zellimmunität (Th1 Induktion, CD8 Priming, Treg Induktion, T-Zell-Memory) auslöst. Das Gesamtziel des vorliegenden Antrags ist zweierlei: Auf der einen Seite soll der Beitrag von LC und (dermalen) DC zur Initiierung, Dirigierung und Kontrolle der anti-Leishmania Immunantwort durch die induzierbare Ablation von LC und DC in Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach L. major Infektion in die Haut untersucht werden. Als Zweites sollen neuartige Ansätze zum LC- und DC-spezifischen in vivo Antigendelivery bzw. –targeting verwendet werden, um deren Rolle und therapeutisches Potential für die Modulation der Entwicklung einer schützenden oder ungünstigen Th/Tc Immunantwort zu untersuchen. Das Verständnis dieser Vorgänge verspricht, dass LC/DC Funktionen zukünftig in Richtung einer verstärkten Immunogenität oder Tolerogenität verändert werden können, was für eine verbesserte Immuntherapie von an Leishmaniasis erkrankten Menschen wichtig wäre.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Beteiligte Person: Professor Dr. Björn Clausen