Schilddrüsenhormon-Rezeptor α1 an der Schnittstelle zwischen autonomen und kardialen Funktionen in der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Mittag
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555062956

Schilddrüsenhormone und ihr Rezeptor TR alpha1 regulieren die Herzfrequenz bei Menschen und Mäusen. Laut Lehrbuchwissen werden diese Wirkungen hauptsächlich durch die transkriptionelle Kontrolle der Herzschrittmacherkanäle Hcn2 und Hcn4 vermittelt. Unsere jüngsten Studien an Mäusen und Individuen mit einer Mutation in TR alpha1 stellen diese Annahmen jedoch infrage, da die Induktion dieser beiden Gene durch Schilddrüsenhormon nicht ausreicht, um eine Bradykardie zu überwinden. Folglich ist die Regulation zusätzlicher Gene für eine Schilddrüsenhormon-induzierte Tachykardie nötig. Zudem bleibt unklar, inwieweit indirekte Wirkungen des Hormons, z.B. im Gehirn, zur Anpassung der Herzfrequenz beitragen. Das vorgeschlagene Projekt will die molekularen Mechanismen entschlüsseln, die der Regulation der Herzfrequenz durch Schilddrüsenhormon zugrunde liegen. Dazu kommen pharmakologische Experimente an isolierten Atrien, in vivo Radiotelemetrie und EKG-Aufzeichnungen und gezielte, AAV-vermittelte Veränderungen der Genexpression in verschiedenen Tiermodellen zum Einsatz. Weiterhin nutzen wir eine kürzlich entdeckte Population von parvalbuminergen Neuronen im Hypothalamus, die Schilddrüsenhormon abhängig die Herzfrequenz regulieren, um die Rolle des Gehirns bei der Anpassung der Herzfrequenz an Umweltveränderungen und veränderten Schilddrüsenstatus zu verstehen. Hier werden in vivo Fibrephotometrie oder AAV-vermittelten neuronalen Ablationen in Kombination mit Radiotelemetrie-Aufzeichnungen eingesetzt. Unser Projekt wird daher das Verständnis des Zusammenspiels zwischen den kardialen und zentralen Wirkungen von Schilddrüsenhormonen bei der Regulation der Herzfrequenz verbessern. Die Ergebnisse werden sowohl für Patienten mit seltenen genetischen Störungen, die Schilddrüsenhormonresistenz verursachen, von Bedeutung sein als auch für die Risikobewertung von Patienten mit (sub)klinischer Hyper- oder Hypothyreose. Darüber hinaus könnten sie neue Ansätze bieten für die Behandlung von Arrhythmien, einer führenden Ursache für plötzlichen Herztod.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen